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弥漫大B细胞淋巴瘤初诊时合并噬血细胞综合征的临床与预后

2024-04-03 24 上传者：管理员

摘要：目的:比较弥漫大B细胞淋巴瘤初诊时合并噬血细胞综合征(HPS)与不合并HPS患者的临床特征和预后差异。方法:回顾性分析2012年1月至2021年12月就诊甘肃省人民医院的45例弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床资料，按初诊时是否伴HPS分为合并HPS组(15例)和不合并HPS组(30例),比较两组患者临床特征及预后差异，并应用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果:合并HSP组的患者多以发热、血细胞减少、脾大为突出表现；所有患者铁蛋白、可溶性CD25水平升高；66.67%的患者纤维蛋白原水平降低，53.33%的患者甘油三酯水平升高，80.00%的患者出现骨髓噬血现象。与不合并HSP组相比，合并HSP组的进展期(Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期)患者和乳酸脱氢酶≥240 U/L患者所占比例较高(均P<0.05)。合并HSP组中位生存时间为8.0个月，而不合并HSP组的中位生存时间为45.5个月，比较差异有统计学意义(P<0.001)。结论:弥漫大B细胞淋巴瘤初诊时合并HPS的患者与不合并HPS的患者相比，Ann Arbor分期晚、乳酸脱氢酶水平高，总体生存时间较短。

关键词：
HLH
HPS
LAHS
临床特征
噬血细胞综合征
弥漫大B细胞淋巴瘤
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噬血细胞综合征(HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH),是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。成人HPS多为继发性，与感染、风湿免疫性疾病或血液恶性肿瘤有关，临床病情凶险，死亡率高[1]。淋巴瘤相关噬血细胞综合征(lymphoma-associated hemophagocytic syndrome, LAHS)以自然杀伤(NK)细胞和T细胞淋巴瘤多见[2]。弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是我国最多见的淋巴瘤亚型，侵袭性强且具有高度异质性，但国内DLBCL初诊时合并HPS的报道较为少见，国外文献亦以个案病例报道为主。为此，本研究分析并比较了甘肃省人民医院DLBCL合并HPS患者与不合并HPS患者的临床特征差异，以期提高对该病的认识，做到早诊断及早治疗。

一、资料与方法

病例资料

收集2012年1月至2021年12月在甘肃省人民医院血液科收治的初诊DLBCL患者共45例的临床资料，根据是否合并HPS分为合并HPS 组(15例)与未合并HPS组(30例)。合并HPS组男9例，女6例，中位年龄48(32-74)岁，GCB型6例，non-GCB型9例。未合并HSP组男20例，女10例，中位年龄53(18-82)岁，GCB型10例，non-GCB型20例。

DLBCL的诊断标准

DLBCL的病理诊断由至少两名有经验的病理科医生根据病理组织的形态学及免疫组织化学结果作出诊断，部分患者同时进行了FISH检测。分期采用Ann Arbor分期标准。危险分层采用国际预后指数(IPI)。所有患者诊断后进行血常规、肝肾功、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、凝血、病毒感染、心肌标志物、结核、骨髓细胞形态、骨髓活检、淋巴结和腹部B超、心脏彩超、全身增强CT或PET-CT等检查。

淋巴瘤相关HLH的诊断标准

在病理明确诊断DLBCL的基础上，参照HLH-2004标准[3],患者如符合以下8条指标中的5条时淋巴瘤相关HLH诊断可以成立：①发热：体温>38.5 ℃,持续>7 d; ②脾大；③血细胞减少(累及外周血两系或三系):血红蛋白<90 g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血细胞；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L;⑧sCD25 (可溶性白细胞介素-2受体)升高。

疗效评价标准

按照淋巴瘤疗效评价标准进行疗效判断。分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病展。HPS 参照美国中西部协作组制订的疗效评价标准，分为完全应答和部分应答。

随访

所有患者均经随访，随访截止时间为2021年12月31日，中位随访时间30(0.5-80)个月，失访患者随访终点为失访日期。

统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，计数资料行χ2检验，Kaplan-Meier 法计算累计生存率及中位生存时间。P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

DLBCL患者初诊时的临床特征

分别观察并比较两组患者的性别、年龄、Hans分型、体能状态、IPI评分、β2-微球蛋白、疾病分期、骨髓受侵等指标，结果显示，两组Ann Arbor分期、血清乳酸脱氢酶水平、发热患者所占比例差异具有统计学意义(均P<0.05)(表1)。

DLBCL初诊时合并HPS的临床特征

观察15例DLBCL合并HPS患者的临床特征，包括发热、肝脾肿大、血细胞减少、铁蛋白、可溶性白细胞介素-2受体、纤维蛋白原水平、NK细胞活性、骨髓噬血现象等指标。因我院尚未开展检测，故未作为常规项目，仅3例患者外送第三方检验机构，结果均为NK细胞活性降低(表2)。

治疗效果

DLBCL合并HPS组 15例DLBCL合并HPS患者中，1例因病情及经济原因选择放弃治疗，出院3 d后死亡，即自确诊之日至死亡时间为15 d, 其余14例患者确诊后均接受了不同方案的治疗，包括地塞米松联合足叶乙甙为主的HLH-1994方案、挽救性DEP方案、R-CHOP样方案等。其中6例患者获得完全缓解，3例部分缓解，5例疾病进展。随访时间截止2021年12月31日，存活7例，死亡8例。8例死亡患者死亡原因包括疾病进展、合并重症肺炎、消化道大出血、继发中枢神经系统淋巴瘤等。存活的7例患者中，有3例接受了自体造血干细胞移植，其中1例给予来那度胺20 mg维持治疗，目前均存活。未合并HPS组 30例DLBCL不合并HPS患者均接受了R-CHOP样或R-DA-EPOCH样的治疗方案，其中22例患者获得完全缓解，4例部分缓解，1例疾病稳定，3例疾病进展。随访时间截止2021年12月31日，存活23例，死亡7例。

生存分析

随访截止日为2021年12月31日。15例DLBCL初诊时合并HPS的患者，中位生存时间仅为8.0月，而不合并HPS的患者，中位生存时间为45.5个月，比较差异有统计学意义( P<0.001)(图1)。

三、讨论

LAHS以T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤居多，但对822例 M-HLH患者的回顾性研究结果显示，非霍奇金B细胞淋巴瘤占比可达28%[4]。孙顺容等[5]报道，非霍奇金淋巴瘤相关HLH也多继发于DLBCL等B细胞淋巴瘤，占37.1%,T细胞淋巴瘤和NK细胞淋巴瘤分别占36%和27%。这一数据提示在临床工作中亦需高度关注DLBCL合并HPS的患者。

LAHS临床病情凶险，死亡率高，预后极差。Rivière 等[6]研究发现，非霍奇金淋巴瘤相关的HLH早期死亡率(诊断后1个月内)可高达20%,故早期诊断至关重要。《淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识(2022年版)》指出，当患者出现临床上无法解释的持续发热、血细胞减少、伴脾肿大或肝功能异常时应当怀疑HLH的可能，而不合并HPS的淋巴瘤首发症状以淋巴结或器官肿大多见[1]。本研究所有患者均有持续性发热，体温波动于38.3-41.0 ℃,抗生素治疗无效；11例患者有脾脏肿大，更多为中度脾大。沈子园等[7]分析了86例LAHS患者，发现79.06%的患者伴有发热，46.51%的患者有肝脾大。本研究与该文献相比，更多患者有发热和脾大，分析原因，可能与本研究病例数相对较少和DLBCL异质性相关。诊断LAHS时，还需要关注骨髓噬血现象。本研究15例患者中有12例出现了骨髓噬血现象，这与林宁晶等[8]报道的70.4%的患者出现骨髓噬血现象基本一致。但骨髓噬血现象不是 HPS 的特异性表现，还可见于其他疾病，故诊断HPS时既不能因为骨髓中未发现噬血现象而排除，也不能一发现噬血现象即诊断，而是应根据 HLH-2004 标准进行全面分析。其他实验室指标如乳酸脱氢酶增高、低纤维蛋白原、高甘油三酯、sCD25水平升高等指标，异常结果与文献[8]报道相符。铁蛋白作为LAHS诊断标准之一，要求≥500 μg/L,本研究中15例患者铁蛋白均高于2 000 μg/L。本研究中，DLBCL初诊时合并HLH的患者与不合并HLH患者相比较，疾病分期更晚、乳酸脱氢酶水平更高。林珺芳等[9]也报道了淋巴瘤合并HPS患者的体能状态较差，临床分期较晚，病情较重，整体预后均低于未合并组。

本研究中DLBCL合并HPS患者的中位生存时间显著短于未合并HPS的DLBCL患者，这也与相关文献[10,11,12,13]报道相符。日本一项132 例 LAHS 病例分析表明，B细胞LAHS预后好于 T/NK-LAHS,3年OS率分别为65.5%和12.5%,5年OS率分别为48%和12%[10]。肖慧芳等[11]报道，非霍奇金淋巴瘤合并 HPS 组患者的中位生存时间为 4个月，分析原因可能与包含部分B细胞淋巴瘤患者相关，提示B细胞LAHS预后好于T/NK-LAHS。本研究15例DLBCL初诊时合并HLH患者的中位生存时间为8.0个月，其中3例接受了自体干细胞移植的患者，目前均存活，截止2021年12月31日，存活时间最长为42个月。这与钟凤鸾等[12]报道一致，该文中对10例B细胞LAHS进行了临床分析，3例完成了自体造血干细胞移植的患者无病存活至今。Chang等[13]也对57例LAHS患者的临床资料进行了回顾性分析，结果显示，化疗后接受自体或异基因造血干细胞移植的患者的中位生存期为1 110 d, 显著高于未接受移植患者的36 d(P=0.001)。以上研究提示，造血干细胞移植可以显著延长LAHS患者的生存期，与本文结果一致。

综上所述，DLBCL合并HPS患者与未合并HPS的患者相比，起病时多以不明原因发热、脾大、血细胞减少为主要表现，分期多为晚期，中位生存时间短。虽然HLH-1994/2004方案及造血干细胞移植的应用，延长了患者的生存期，但更多的是回顾性研究，前瞻性研究较少。未来需要开展多中心前瞻性研究，以更好地对LAHS患者制定治疗方案。

参考文献:

[1]中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国噬血细胞综合征专家联盟.淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识(2022年版).中华医学杂志,2022,102(24):1794-1801.

[5]孙顺容,吴敏,乌丽盼·甫拉提,等.89例非霍奇金淋巴瘤相关噬血细胞综合征临床特点和疗效分析.中华血液学杂志,2021,42(4):324-331.

[7]沈子园,贺晨露,王颖,等.成年人淋巴瘤相关噬血细胞综合征临床预后多中心研究.白血病·淋巴瘤,2021,30(9):542-546.

[8]林宁晶,宋玉琴,郑文,等.淋巴瘤相关噬血细胞综合征27例的临床特征及生存分析.肿瘤,2015,35(2):197-204.

[9]林珺芳,曾志勇,杨阿碰,等.合并噬血细胞综合征对非霍奇金淋巴瘤患者的临床预后影响及影响因素分析.中国实验血液学杂志,2017,25(4):1042-1046.

[11]肖慧芳,郝杰,赵维莅,等.非霍奇金淋巴瘤合并噬血细胞综合征的临床与预后分析.上海交通大学学报(医学版),2016,36(8):1187-1190.

[12]钟凤鸾,张红宇,张倩,等.10例B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征的临床分析.中国实验血液学杂志,2017,25(4):1022-1029.

基金资助:甘肃省自然科学基金(21JR1RA023);甘肃省青年科技基金(21JR11RA201);

文章来源:魏小芳,冯友繁,伏媛,等.弥漫大B细胞淋巴瘤初诊时合并噬血细胞综合征的临床特征与预后分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):466-469.