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昆仙胶囊相关方案治疗狼疮肾炎的有效性：网状Meta分析

2024-04-22 17 上传者：管理员

摘要：目的：系统评价昆仙胶囊相关治疗方案对狼疮肾炎（LN）的有效性，以期为LN患者的治疗策略提供参考依据。方法：计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、CBM、中国知网、万方及维普数据库中昆仙胶囊治疗LN的相关研究，限定时间为数据库建立至2022年4月6日，对符合标准的研究使用R 4.0.2软件与Revman 5.3软件进行Meta分析。结果：最终纳入4个随机对照研究与1个队列研究，包括310例患者。Meta分析结果显示：在24 h尿蛋白与SLEDAI评分方面，糖皮质激素+环磷酰胺+昆仙胶囊治疗后效果最优；在Scr、IgE与IgG方面，糖皮质激素+环磷酰胺+昆仙胶囊各指标水平明显低于糖皮质激素+环磷酰胺，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：对比5种方案在治疗LN患者的临床疗效方面，以糖皮质激素+环磷酰胺+昆仙胶囊的效果最佳。因纳入研究的质量与数量限制，还需开展更多高质量的研究进行验证。

关键词：
昆仙胶囊
狼疮性肾炎
系统性红斑狼疮
肾脏损害
自身免疫系统疾病
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系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种自身免疫系统疾病，我国SLE患病率为（30.13～70.41）/10万[1]。各种内外因素相互作用可使SLE患者产生大量致病性自身抗体，并激活多种细胞因子，从而导致多系统及多器官的损害[2]。肾脏是SLE最常累及的器官，我国SLE患者在起病时就已有25%以上存在肾脏损害，90%在发病过程中组织学上有肾脏受累的病理表现，而终末期肾病的发生率约为4.3%，至今仍是SLE患者的三大主要死因之一[3]。目前临床治疗狼疮肾炎（lupus nephritis,LN）的一线方案为糖皮质激素（Glucocorticoids,GCS）联合环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）或吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil,MMF)[4]。但因CTX具有血液、消化、生殖等系统毒性，MMF对患者的经济负担较重，限制了CTX与MMF的临床应用[5]。昆仙胶囊（Kunxian capsule,KCs）因具有显著的类激素及免疫抑制作用且无激素样反应，被广泛应用于风湿免疫疾病的治疗[6]。目前暂未发现KCs治疗LN的系统评价/Meta分析，为了综合评价KCs相关方案治疗LN的临床疗效开展了本次研究，以期为LN患者的治疗策略提供循证依据。

1、资料与方法

1.1资料

1.1.1研究类型

研究类型未做限制。研究方案在INPLASY注册，编号：2021120005。

1.1.2研究对象

LN患者诊断标准：①符合1982/1997年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准[7]；②患者尿蛋白≥0.5 g/24 h或多次尿蛋白≥++，或（和）细胞管型尿（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型；③或经肾活检明确诊断为LN。

1.2方法

1.2.1干预措施

治疗方案中主要药物为KCs、GCS、CTX及硫唑嘌呤（azathioprine,Aza）。详细治疗方案为：GCS+CTX+KCs、KCs+GCS、GCS+CTX、GCS+Aza、GCS，疗程均为12周。

1.2.2结局指标

①24 h尿蛋白定量；②SLE疾病活动指数（SLEdiseaseactivityindex,SLEDAI)[8]；③血肌酐（Serum creatinine,Scr）；④IgE；⑤IgG。

1.2.3排除标准

①研究对象不明确，无法判断是否为LN患者；②若相关研究内容存在重复发表，选择最新发表的研究；③不包含所研究的结局指标，且干预措施不能形成数据网格；④无法提取到数据或未找到全文。

1.2.4文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、CBM、中国知网、万方及维普数据库，限定时间为数据库建立至2022年4月6日，限定字段为“全文”。以PubMed为例，其具体检索策略如下：#1:Lupus Nephritis[MeSH Terms]OR Glomerulonephritis,Lupus OR Lupus Glomerulonephritis OR Nephritis,Lupus OR Glomerulonephritides,LupusORLupusGlomerulonephritidesORLupus Nephritides OR Nephritides,Lupus;#2:Kunxian Capsule OR KX OR KCs;#3:#1 AND#2。以中国知网为例，其具体检索策略如下：#1：狼疮肾炎OR狼疮性肾炎OR狼疮肾小球肾炎OR狼疮性肾小球肾炎OR LN OR Lupus Nephritis;#2：昆仙胶囊；#3:#1AND#2。

1.2.5文献筛选和资料提取

2名研究者独立查找文献并排重，根据纳入和排除标准对文献进行初步筛选，若出现分歧，通过咨询第3名研究人员协助判断。数据提取：作者、发表时间、年龄、性别、病程、样本量、治疗方案、结局指标、研究类型等，并对结果进行交叉核对。

1.2.6文献质量评价

由于本研究纳入的文献为随机对照研究与队列研究，因此使用Cochrane风险偏倚评估工具与Newcastle-Ottawa Scale(NOS）量表进行文献质量的评价[9,10]。

1.3统计学分析

本研究中采用加权均数差（Weighted mean difference,WMD）及95%可信区间（confidenceinterval,CI）为统计量。使用Revman5.3软件对Scr、IgE、IgG进行传统Meta分析，使用χ2检验和I2定量分析确定研究间异质性的大小，若P>0.1,I2<50%认为研究间的异质性是可以接受的，使用固定效应模型进行合并，若P<0.1,I2>50%认为研究间的异质性较大，使用随机效应模型进行合并。使用R 4.0.2对24 h尿蛋白定量及SLEDAI评分进行网状Meta分析。采用节点分析法检验一致性，运用decomp.design函数计算Q统计量分析纳入研究的异质性，并计算研究中各治疗方案的P-score，对各干预措施的优劣次序进行排序，以得到最佳的治疗方案。

2、结果

2.1文献检索结果

本次研究7个数据库共获得文献243篇，使用Noteexpress3.2排除重复文献32篇，最终纳入5篇文献。纳入研究的5篇文献中，共计310例患者。文献检索流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征

研究所纳入的5篇文献中，患者平均年龄为25.06～44.31岁，平均病程为3.5～6.5年，样本量为24～108例，治疗时间均为12周，具体文献信息及特征见表1。

2.3偏倚风险评价结果

所纳入的4篇随机对照研究中，2篇描述了随机方法，整体质量评价结果一般。纳入的1篇队列研究NOS评分结果>5分，质量评价结果较好。见表2。

图1纳入文献流程图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 24 h尿蛋白

5项研究比较了24 h尿蛋白，包含5种治疗方案（图2），共310例LN患者。由decomp.design函数计算Q统计量可知，I2=0%，分析整个网状、研究内部及各研究间的异质性，可知本研究不存在明显异质性（P>0.1）。进一步各措施比较异质性分析可知，方案A与方案C比较无异质性（Q=0.21,P=0.64），其余措施比较纳入研究只有1篇，未进行异质性分析；由于各干预措施并未形成闭合环，故未进行不一致性分析。由于各研究间异质性较小且并未形成闭合环，本次Meta分析采用固定效应模型与一致性模型进行分析。由P-score可知各方案24 h尿蛋白的治疗效果排名为，A(1.000)>C(0.711)>B(0.522)>E(0.299)>D(0.038），激素+环磷酰胺+昆仙胶囊成为最优治疗方案的可能性最大。各方案两两比较见表3。

图2 24 h尿蛋白定量网状图

表1纳入文献的基本特征

表2纳入文献的偏倚风险评价结果

表3不同治疗方案24 h尿蛋白的WMD比较

图3 SLEDAI评分网状图

表4不同治疗方案SLEDAI评分的WMD比较

2.4.2 SLEDAI评分

所纳入的研究中共3项研究比较了SLEDAI评分，包含3种治疗方案（图3），共238例LN患者。由decomp.design函数计算Q统计量可知，I2=78.1%，分析整个网状、研究内部及各研究间的异质性，可知本研究存在异质性（P<0.1）。进一步各措施比较异质性分析可知，方案A与方案C比较无异质性（Q=3.54,P=0.59），其余措施比较纳入研究只有1篇未进行异质性分析；由于各干预措施并未形成闭合环，故未进行不一致性分析。由于各研究间异质性较大且并未形成闭合环，本次Meta分析采用随机效应模型与一致性模型进行分析。由P-score可知各方案24 h尿蛋白的治疗效果排名为，A(1.00)>C(0.46)>B(0.04),GCS+CTX+KCs成为最优治疗方案的可能性最大。各方案两两比较见表4。

2.4.3 Scr、IgE与IgG

所纳入的研究中共2项研究比较了Scr、IgE与IgG，包含的治疗方案为GCS+CTX+KCs与GCS+CTX，共178例LN患者，异质性检验分析I2均为0，提示研究间异质性较小，Meta分析采用固定效应模型进行分析。Scr、IgE与IgG合并的效应量WMD分别为[-7.07(95%CI：-11.38，-2.76),P<0.001]、[-1.98(95%CI：-2.86，-1.10),P<0.001]与[-1.95(95%CI：-2.49，-1.42),P<0.001]，表明GCS+CTX+KCs治疗后的Scr、IgE与IgG均低于GCS+CTX，差异有统计学意义（P<0.05）。见图4。

图4 Scr、IgE与IgG的森林图

3、讨论

本研究最终纳入4个随机对照研究与1个队列研究，均为单中心研究[11,12,13,14,15]。样本量在24～108例不等。研究的治疗方案主要药物为KCs、GCS、CTX及Aza，疗程均为12周。使用的GCS为泼尼松或等效激素，所有激素的剂量可随病情进行调整。高明利等[11]的研究未报告激素使用的种类及用法。所纳入的1个队列研究质量较好，但4个随机对照研究的偏倚风险较高，高风险的原因为未提及随机方法、分配隐藏、结果测量未提及盲法、未对患者或执行者实施盲法等[11,12,13,15]。

5个研究的24 h尿蛋白与SLEDAI评分网状Meta分析结果显示，在LN患者中，GCS+CTX+KCs的治疗效果可能最好[11,12,13,14,15]。2个研究的Scr、IgE与IgG传统Meta分析结果显示，在LN患者中，GCS+CTX+KCs治疗后的Scr、IgE与IgG均低于GCS+CTX[13,14]。综合上述结果发现，GCS+CTX+KCs治疗LN患者的疗效最佳。GCS可抑制B细胞转化为浆细胞，快速降低血肌酐水平，改善患者蛋白尿、血尿等症状，防止肾病发展，但长期使用会造成骨密度值下降，可能导致LN患者骨质疏松[13]。CTX是一种双功能烷化剂，属于细胞周期非特异性药物，可与DNA结合，抑制细胞分裂和增殖，最终导致细胞凋亡，其免疫抑制作用持久，但抗炎作用较弱[16]。GCS+CTX可有效改善LN患者肾功能，降低其疾病活动度，是LN患者的一线诱导方案。KCs根据中医独特的“配伍减毒原理”，由昆明山海棠、淫羊藿、菟丝子、枸杞子等组成，通过大孔树脂去除高毒成分，具有祛风通络、补肾除湿、活血化瘀之功效[6]。药理学研究发现，KCs治疗LN患者，可通过改善局部微循环，降低肾小球毛细血管通透性、提高肾血流量，修复损伤组织的血氧供应，从而提高肾小管的重吸收作用，消除蛋白尿[11]。研究表明，LN患者血清IgE与IgG水平升高是T细胞功能异常的一种表现，水平越高表明LN患者免疫功能受损越重，可作为评估LN患者疾病严重程度的有效指标[13]。本研究结果显示，GCS+CTX+KCs治疗后的IgE与IgG水平均低于GCS+CTX，表明KCs联合CTX与GCS可更有效的控制LN患者病情的发展，改善患者免疫功能。

本研究的局限性：①本次Meta分析纳入的研究均为中文文献，可能存在文种偏倚；②研究方案中药物使用的剂量有所差异，可能存在临床异质性；③纳入的研究质量一般；④纳入的研究数量较少，未能对其他结局指标进行Meta分析，如不良反应发生率、C3、C4等。

综上所述，当前研究表明，在LN的5种治疗方案中，GCS+CTX+KCs治疗效果可能最佳，可有效降低LN患者的疾病活动度，改善患者肾功能与免疫功能。因纳入研究的质量与数量限制，还需开展更多高质量的研究进行验证。

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