首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 皮肤性病科论文 > 皮肤病论文 > 脂质纳米粒在经皮给药系统中治疗皮肤病的应用

脂质纳米粒在经皮给药系统中治疗皮肤病的应用

2024-03-27 20 上传者：管理员

摘要：经皮给药作为一种非侵入性给药方式，正逐渐受到广大医药工作者和患者的青睐。然而，皮肤角质层的屏障功能限制了药物的经皮吸收。脂质纳米粒作为一种新型的药物载体能够有效提高皮肤渗透性、减少药物相关副作用。本文就脂质纳米粒的特点、透皮作用机制以及在多种皮肤病中的应用做一综述，阐明脂质纳米粒在经皮给药领域的广阔发展前景，为脂质纳米粒的开发及临床应用提供参考。

关键词：
固体脂质纳米粒
皮肤病
纳米结构脂质载体
经皮给药
脂质纳米粒
加入收藏

经皮给药可避免口服给药的肝脏首过效应，提高药物的生物利用度，还可避免注射给药带来的创伤和疼痛感，提高患者顺应性[1]。药物可作用于皮肤或皮下组织，也可通过皮肤吸收进入循环系统发挥全身治疗作用。然而，由皮肤角质层介导的复杂屏障功能会阻碍药物透过皮肤，使得药物难以被运输到体内[2,3]。随着纳米技术的出现，新的高效的传输系统已经被开发出来。其中脂质纳米粒受到了制剂工作者的广泛关注。应用于经皮给药时，脂质纳米粒能够克服皮肤屏障将药物有效载荷并靶向到皮肤深层，甚至达到血液循环，发挥局部或全身性作用。本文将重点综述脂质纳米粒的透皮作用机制及其在多种皮肤病中的应用进展。

1、脂质纳米粒简介

脂质纳米粒是以生物相容性好的固态脂质(硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯和硬脂酸等)或固态脂质和液态脂质(蓖麻油、中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯等)的混合物为基质，并由表面活性剂稳定，将药物通过包裹或吸附的方式装载形成的胶体分散体系，平均粒径在50到400 nm之间[4]。常用制备方法有高压均质法[5]、微乳法[6]、乳化溶剂蒸发法[7]、薄膜超声分散法[8]和溶剂扩散法[9]等。脂质纳米粒具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄露慢的优点，又兼具乳剂和脂质体的低毒性，并且适用于工业化大生产，具有良好的生物相容性[10,11,12]。根据基质的不同可将脂质纳米粒分为固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)和纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers,NLC)，即仅由固态脂质组成时，称为固体脂质纳米粒；当它们的组成除固态脂质外，还包括一部分液态脂质时，被称为纳米结构脂质载体[7]。

SLN在1991年被引入，是一种替代乳液、脂质体和聚合物纳米颗粒的固体胶粒给药体系，具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄露慢的优点，又兼具乳剂和脂质体的低毒性，并且适用于工业化大生产，具有良好的生物相容性[10,11,12]。活性药物成分可分散在整个脂质基质中，也可位于颗粒核心，或吸附在壳上，粒子表面可以被各种生物分子修饰，在给药时提供它们的特异性活性[13]。SLN的前身是固体脂质微粒，以高剪切搅拌制备的微米级的胶粒[16,19]。随着技术的发展，以高压均质等方法制备而成的纳米级的产物，称固体脂质纳米粒。SLN以固态惰性脂质为基质，不仅可以保护药物不被降解，限制药物的流动性并增加药物的稳定性，而且可以改变药物的释放速率。当然SLN也显示出一些作为药物载体的缺点：不可预测的凝胶化倾向、多晶型转变和由于固体脂质的晶体结构变化导致的药物包封率降低和颗粒尺寸的增加[12]。为解决SLN所面临的药物包封率降低和储存不稳定性的问题，人们着眼于改进SLN。

NLC是在SLN基础上改进的新一代脂质纳米载体，用液态脂质替代部分固态脂质。液态脂质的加入降低了固态脂质的熔点，但固态脂质在室温下仍保持固体状态[15]。并且液态脂质能够扰乱纳米粒基质材料的晶格形成，使固态脂质不再形成结晶，呈无定形态，或使纳米粒中形成大量晶格缺陷，从而提高颗粒中药物的装载能力，避免或最大限度地减少储存期间药物的排出[4,16]。与SLN相比，NLC具有更好的药物包封效果和载药稳定性。

2、脂质纳米粒的透皮渗透作用机制

(1)增强皮肤水合作用：粒径较小的脂质纳米粒具有良好的皮肤黏附性，黏附性随着粒径的减小而增加。当小粒径的纳米粒子吸附在皮肤表面时，能够在水分蒸发时在皮肤表面形成一层致密的黏附性的薄膜。这种薄膜具有一定的封闭效应，能够减少皮肤水分流失或蒸发，提高皮肤的水合作用。相邻的角质形成细胞间连接紧密，脂质纳米粒分散液处理后的角质层经水合作用变得分散、疏松，可膨胀成多孔状态，同时细胞连接断裂，细胞间隙增大，有利于药物渗透，从而增加药物的的透皮速率。(2)增加角质层脂质流动性：脂质纳米载体可以很容易地附着在皮肤表面，与角质层外层的脂质交换，并破坏角质层脂质双分子层结构，引发脂质重排，增加脂质细胞双分子层的流动性，从而增强药物的渗透。而脂质纳米粒的成分，如脂质和表面活性剂，可以作为渗透促进剂，减小皮肤角质层的阻力，促进药物分子渗透到更深层的表皮[5]。(3)静电相互作用：脂质纳米粒也可通过与皮肤表面的静电相互作用来促使药物透过皮肤角质层。皮肤角质细胞具有较高的渗透屏障，其表面带有负电荷，因其膜外侧和离子泵上存在带负电荷的蛋白质残留物，对吸收带正电荷的溶质具有高度选择性[17]。阳离子纳米粒不会穿透皮肤，但会增加生物粘附性，其与皮肤的较强相互作用和更长的滞留时间使药物皮肤渗透性增加。(4)经皮肤附属器的渗透作用：虽然皮肤附属器在皮肤表面中占比很小，但其对药物的经皮吸收作用极其重要。脂质纳米粒可通过毛囊、皮脂腺和汗腺渗透到皮肤深层，其中毛囊已成为附属器途径中最重要的渗透方式[13]。毛囊是脂质纳米粒经皮渗透的通道，由于其富含丰富的脂质，被毛细血管和树突细胞组成的紧密网络所包围，脂质纳米粒可通过毛囊避开角质层，直接到达真皮层进入体循环。

3、脂质纳米粒经皮给药系统中治疗皮肤病的应用

3.1 特应性皮炎

特应性皮炎本质上是一种慢性炎症性皮肤疾病，会出现反复湿疹并伴有强烈的瘙痒，影响15%至30%的儿童和5%的成人[18]。抗炎是治疗特应性皮炎的重要因素，而皮肤角质层中相邻角质形成细胞间连接紧密，多数药物皆因皮肤渗透性低而不能充分发挥疗效。因此，脂质纳米粒的出现为治疗特应性皮炎提供了新的选择。四氢姜黄素(tetrahydrocurcumin,THC)是一种有效的抗氧化剂，具有良好的抗炎能力，而其透皮能力有限影响其更好的发挥作用。SAINI等[19]将四氢姜黄素负载到固体脂质纳米粒中制备了四氢姜黄素固体脂质纳米粒(THC-SLN)。结果显示，THC-SLN凝胶使皮肤的水合作用提高了2.16倍，传统THC凝胶使皮肤的水合作用提高了1.5倍，THC-SLN凝胶对皮肤的水合作用是传统THC凝胶的1.44倍。在药效学研究中，研究者将除阴性对照组外的所有动物局部施用DNCB(1%w/v，丙酮：橄榄油的比例为3∶1)12天诱导小鼠产生特应性皮炎。从第13天到第22天，分别用THC-SLN凝胶、游离THC凝胶处理两组皮肤样本，并根据SCORAD指数对特应性皮炎的有效性进行评估。结果显示，用THC-SLN凝胶和游离THC凝胶与治疗期结束时的阳性对照组相比，用游离THC凝胶处理的小鼠第22天的SCORAD指数为24.4±0.58,THC-SLN凝胶治疗的组显示小鼠特应性皮炎症状完全缓解，SCORAD指数为0,THC-SLN凝胶与游离THC凝胶相比治疗特应性皮炎的作用显著增强。

3.2 银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，会导致皮肤细胞不受控制的增殖，其特征是具有边界清楚的红色斑块和银色鳞片，大多数患者病情轻微，通常通过局部治疗控制[20]。当患有银屑病时，角质层会进一步增厚和发炎，显著影响凝胶和乳膏等外用药物的疗效[21]。补骨脂素光化学疗法(PUVA)是目前一种有效的临床治疗银屑病的方法，外用8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)，再用紫外线A照射皮肤，补骨脂素会在紫外线照射下与两条DNA链形成交叉链接，抑制DNA复制并导致细胞周期阻滞，从而降低细胞增殖。由于8-MOP的皮肤渗透性弱，若使用8-MOP的常规剂型如软膏和乳液，则需要频繁给药。FANG等[22]以Tween80为乳化剂制备了8-MOP纳米结构脂质载体(8-MOP-NLC)，体外渗透结果表明，8-MOP-NLC的皮肤渗透量比传统乳剂增加了2.8倍，有助于改善皮肤对药物的吸收。并且NLC-8-MOP还能通过脂质载体的逐渐降解实现对药物的控释，使得药物在体内的作用时间延长，减少给药次数。

3.3 皮肤真菌感染

皮肤真菌感染包括皮肤真菌病、皮肤念珠菌病、甲真菌病和孢子丝菌病等，口服治疗存在较高的副作用和药物相互作用，而常规剂型如凝胶和软膏不能使药物分子在皮肤表层得到有效保留，需反复给药，疗效不佳。PASSOS等[23]制备了伊曲康唑纳米结构脂质载体(IT-NLC)，以减少药物的皮肤透过量，同时增加药物在皮肤中的滞留量。体外透皮试验中，与伊曲康唑溶液相比，IT-NLC药物的皮肤渗透量减少了2倍。此外，传统外用剂型渗透性差且容易在日常生活中被蹭除。NA等[24]将益康唑纳米结构脂质载体(ECO-NLC)联合聚合物成膜体系(film-forming system,FFS)制成ECO-NLC@FFS。结果显示ECO-NLC@FFS在皮肤局部应用后形成了透明、均匀和牢固的薄膜，增加ECO-NLC对皮肤的黏附性，抑制ECO-NLC的脱落，使药物持续作用于感染部位，并减少给药次数，从而提高药物的抗真菌活性。

3.4 痤疮

痤疮是一种常见的皮肤炎症性疾病，与毛囊皮脂腺相关，主要影响青少年，并可能持续到成年，不足以危及生命，但会在青春期造成重大的生理和心理创伤。维A酸类药物广泛用于皮肤疾病的治疗，根据维生素A分子结构的改变，存在四代不同的维A酸[25]。异维A酸(isotretinoin,ITN)为第一代维A酸，是近50年来痤疮治疗的主要药物，口服INT有严重的全身性副作用，与口服或非肠道给药途径相比，INT局部用药可以减少系统负荷和有效药物成分的副作用，因此皮肤疾病的局部治疗更具吸引力，但局部应用INT会使皮肤产生刺激、红斑、脱皮和灼烧等反应，限制了患者的可接受性，而且ITN易被氧化降解[26]。为解决上述问题，GUPTA等[6]以单硬脂酸甘油酯为脂质，吐温80为表面活性剂，制备了异维A酸和维生素E衍生物α-生育酚醋酸酯负载的固体脂质纳米粒(AE-SLN)，并将其制备成适合于皮肤局部给药的凝胶。结果显示，给家兔涂用AE-SLN凝胶后无红斑和水肿等现象出现，与传统凝胶相比，AE-SLN对大鼠痤疮模型的痤疮减轻效果更好，且对皮肤无刺激性。此外，有研究用离子对技术将第三代维A酸阿达帕林(adapalene,AD)包裹在SLN中制备AD-SLN，与上市的AD凝胶相比，AD-SLN凝胶具有缓释、表皮靶向和较小的皮肤刺激性[27]。

综上所述，局部给予脂质纳米粒负载维A酸类药物是目前给药途径的一种有价值的替代方案，可以减少局部用药引起的不良皮肤反应，并优化患者对治疗的依从性。

4、小结与展望

脂质纳米粒粒径小，亲脂性强，具有较强的皮肤黏附性，可延长纳米粒在药物吸收部位的停留时间，提高皮肤接触面积，显著促进药物经皮吸收。目前，脂质纳米粒在经皮给药中治疗皮肤病的应用已经取得了很大的进展，有关专利也日渐增多。通过使用肽、丙烯酸树脂、亲水性物质(如壳聚糖、聚乙二醇)等不同性质的化学物质对脂质纳米粒进行表面改性，改善其制剂特性，开发具有高稳定性、皮肤渗透性、皮肤靶向和控制药物释放等功能的新型脂质纳米载体是目前研究的热点方向。

脂质纳米粒虽然具有诸多优点，但仍存在一些不足，如亲水或极性更高的药物的载药量低；其配方中使用的表面活性剂可能会导致皮肤刺激；随着存储时间的推移，多态性发生变化，药物从脂质基质中排出等。为了解决这些问题还需对脂质纳米粒的体内体外研究，组织和脂质纳米粒之间的相互作用以及药物的细胞毒性和生物活性进行深入了解，随着技术的不断完善，这些问题终将得到有效的解决，脂质纳米粒在经皮给药领域的应用将日益广泛。

参考文献:

[8]饶卫兵,郝存江,魏丽,等.薄膜-超声分散法制备川芎嗪固体脂质纳米粒[J].天津中医药,2009,26(06):503-505.

文章来源:刘静欢,孙立杰.脂质纳米粒在经皮给药系统中治疗皮肤病的应用[J].广东化工,2024,51(06):82-84.