传统医学中癌症又名“乳岩”“失荣”“症瘕”“瘿瘤”“积聚”等，其病机复杂，多属阳虚气化不足，痰浊瘀毒凝聚。中国中药资源丰富，能够从多个靶点发挥抗肿瘤作用，从而显示出对肿瘤治疗的优势。具体而言，中医治疗癌症的主要方法有“清热解毒”“软坚散结”“活血化瘀”等，多应用海藻、牡蛎、海蛤壳等咸味类药材，取“咸能软坚化结”之意。海藻归肾、胃和肝经，属苦寒类中药，功效为软坚散结、利水消肿、清热化痰、破散结气，中医辨证主治症瘕、痈肿、颈下核、瘿瘤气和腹中上下鸣，如中医古方“海藻玉壶汤”可用于甲状腺癌的治疗，说明藻类之类的咸味药物用来治疗癌症历史悠久。我国幅员辽阔，藻类资源丰富，应用藻类抑制肿瘤有很大应用前景。

1、药用藻类资源

由于海藻长期生活在海洋，故含有很多相比陆地植物较为罕见的有机组分，主要包括环状多硫化合物、大环内酯类、生物碱、多糖类、蛋白类、微量元素和维生素等。研究发现，药用藻类具有提高免疫力、抗衰老、抗肿瘤、抗炎、降脂等诸多治疗优势。还发现许多具备抗肿瘤潜力的藻种，如石莼(Ulva rigida)、刚毛藻(Cladophora)、前沟藻(Amphidinium)、缘管浒苔(Enteromorpha linza)、小球藻(Chlorella pyrenoidosa)、钝形凹顶藻(Laurencia obtusa)、裸甲藻(Gymnodinium)、颤藻(Oscillatoria)、原甲藻(Prorocentrum)、网地藻(Dictyota dichotoma)和螺旋藻(Spirulina)等。GUVEN等[1]列举了有抗癌效应的部分藻类，包括23种蓝藻、23种褐藻、14种绿藻以及7种红藻。

2、藻类的抗肿瘤活性成分

目前国内对藻类抗肿瘤活性物质的报道相对较少，谭锐等[2]提取得到一种岩藻甾醇，主要从大团扇藻(Padina crassa Yamada)中分离而来，经氧化还原制备的7α羟基岩藻甾醇能够强力分化和诱导人早幼粒白血病细胞HL60的活性，将白血病和实体瘤细胞分化为近似正常的细胞。还有一种高单萜的酯Caulilide,是由中山大学苏镜娱等[3]从南海耳壳藻(Peyssonnelia caulifera)中分离而来，对艾氏腹水瘤及小鼠腹水瘤细胞S180具有抑制作用。中国科学院海洋所秦松等[4]将抗肿瘤的别藻蓝蛋白基因转到大肠杆菌中，运用微生物发酵技术取得了良好效果。

3、抗肿瘤机制

3.1 抑制细胞增殖

细胞增殖在维持生物系统的正常功能中起着至关重要的作用。正常细胞增殖，只有在特定的有丝分裂信号和生长刺激下才会响应，而肿瘤的增殖则不受控制。研究表明，藻蓝蛋白可抑制非小细胞肺癌A549细胞的生长及转移[5]。岩藻黄素是海带中的一种类胡萝卜素成分，能够抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的生长，且岩藻黄素的顺式异构体活性比全反式活性效果更强[6]。高淑清等[7]研究发现，裙带菜水提液能够显著抑制人慢性髓原白血病细胞K562、小鼠腹水瘤细胞S180等肿瘤细胞的体外增殖。王雪等[8]研究发现，裙带菜多糖对Hca-F小鼠实体瘤具有抑制作用，并在一定范围内表现出剂量依赖性。朱劲华等[9]研究发现，胞外多糖和胞内多糖能明显抑制回盲肠癌细胞HCT28、非小细胞肺癌细胞A549、胶质瘤细胞U251、肝癌细胞SMMC7721及宫颈癌细胞HeLa,但不影响正常细胞株LO22。此外，还观察到了一种新型的抗肿瘤活性物质螺旋藻多糖，它能选择性抑制肿瘤细胞的生长，且对肝癌细胞SMMC7721的抗肿瘤活性最强。

3.2 阻滞细胞周期

细胞周期是细胞循环中一个经过严格控制的步骤，一般划分成G0/G1、S、G2以及M期。细胞周期蛋白依赖激酶(CDKS)和细胞周期蛋白(CYCLINS)是整个细胞周期调控机制中的核心分子。其中，CDKs是一种具有蛋白激酶活性的异二聚体[10]。细胞周期蛋白A(CyclinA)通过与CDK2结合，协同调节细胞由S期到G2期的转变，而P21、P27等抑制因子则通过对CDK2的作用，将细胞阻滞在S期[11]。如果细胞周期失调，细胞的增殖系统就会失去控制，最终造成癌细胞恶性生长[12]。LI等[13]近期的一项研究提示，藻蓝蛋白对人非小细胞肺癌细胞H1299的细胞周期作用中证明了藻蓝蛋白能上调CyclinA、CDK2因子，升高P21基因，阻滞细胞于S期，继而抑制肺癌细胞H1299的增殖，最终促进细胞发生凋亡，减少肺癌细胞的存活。以上研究表明影响细胞周期阻滞可能是藻类的抗肿瘤机制之一。

3.3 诱导细胞发生凋亡

3.3.1 诱导内质网应激(ER)和未折叠蛋白反应(UPR)

内质网信号通路是一种由ER导致的内源性细胞凋亡途径[14],ER是细胞命运的另一个重要决定因素，可导致其向生存或死亡的方向发展。各种刺激的影响都可能会引发ER,比如内质网内部稳态受到破坏，内质网内部存在大量错误的折叠蛋白质等。而内质网错误折叠蛋白的过度集聚还会导致内质网内UPR,即使UPR可通过一系列反应过程减轻乃至清除ER,但UPR的长期发生会引起细胞凋亡。葡萄糖调节蛋白78(GRP78),又称结合免疫球蛋白(BiP),是一种为响应ER而产生的热休克蛋白，在ER时上调，有助于维持内质网稳态和细胞存活，是ER激活的标志物之一。同样，蛋白153(GADD153)或C/EBP同源蛋白(CHOP)被PERK通路激活，在抑制bcl-2、刺激Bim和/或激活Ero1中发挥多方面作用，从而导致细胞凋亡。据报道，在小鼠白血病WEHI-3细胞中，蕨藻抗癌代谢物治疗可上调GRP78,引发生长阻滞、DNA损伤和GADD153表达，导致细胞凋亡，即通过ER途径诱导肿瘤细胞发生凋亡[15]。但是目前其确切作用机制仍不清楚，有待进一步探索。

3.3.2 诱导细胞凋亡

细胞凋亡在消除系统突变和过度增殖的肿瘤细胞中起着至关重要的作用，在多种癌症类型中，细胞凋亡已被证明是细胞毒性药物治疗后细胞死亡的一种重要方式[16]。研究表明，经过藻蓝蛋白处理后，癌细胞的形态发生了变化，同时，藻蓝蛋白还可通过调节凋亡相关基因bc-2、bcl-xL、bax、bad等的表达来促进肿瘤细胞发生细胞凋亡[13]。除此之外，LPW2、LPW3对乳腺癌MCF-7细胞具有较强的凋亡诱导作用，且呈剂量依赖性[17]。

3.4 抑制细胞侵袭和转移

肿瘤由于其生长速度快、有隐匿性等特点，在诊断时往往已经发生了侵袭和转移。所以，在评价一种抗癌药物的疗效时，是否能够抑制肿瘤细胞的侵袭和转移也是一个重要指标。近期研究发现，微管蛋白在肿瘤细胞中的含量增加或许是肿瘤发生侵袭和转移的重要原因之一[18]。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类重要的蛋白酶，在细胞迁移中起关键作用，也是调控细胞外基质(ECM)生长的主要体系，而血管是ECM的主要成分之一，血管生成在肿瘤转移中起着至关重要的作用。MMP-2和MMP-9作为MMPs的成员，具有较高的催化活性，它们能降解IV型胶原蛋白，其中MMP-9能对细胞外基质的多种组分进行降解，并打破与肿瘤侵袭相关的组织学屏障，引起癌细胞的浸润和转移，因而抑制MMP -9可降低肿瘤细胞的侵袭转移能力[19,20]。此外，MMP-2可降解I型胶原纤维，这和细胞的迁移有很大关系[21,22,23,24]。

在离体实验中，研究发现藻蓝蛋白可通过调节MMP-9和MMP-2的表达来抑制肿瘤细胞的迁移[13]。由于血管内皮生长因子(VEGF)对血管新生具有重要的调控作用，蕨藻还能通过抑制VEGF,对血管生成进行抑制。以上报道显示出藻类对一些肿瘤细胞的侵袭和转移有抑制作用，机理可能与VEGF和MMPs等的调节相关。

3.5 影响自噬

自噬是一种将损伤蛋白与细胞器转运到溶酶体中，供其消化分解的一种方式[25],有别于细胞凋亡，但细胞自噬和细胞凋亡之间也有一定的拮抗关系。有研究认为，在抗癌药物的研发过程中，抑制细胞自噬可能发挥着关键作用[25]。藻类提取物岩藻黄质能对人胃癌细胞SGC7901发挥出较强的抗肿瘤作用，其主要通过调控自噬相关基因Beclin1、LC3的表达诱导胃癌细胞发生自噬，抑制细胞凋亡相关蛋白Bcl-2的表达，从而抑制肿瘤生长。另外，岩藻黄质对SGC7901细胞的凋亡和自噬作用也存在一定相关性，细胞自噬可能是细胞凋亡的始动因素[26]。以上实验提示，藻类活性成分可诱导某些肿瘤细胞发生自噬，因此，调控自噬可能成为提高藻类抗癌效果的途径之一。

3.6 影响铁死亡(Ferroptosis)

Ferroptosis是一种非经典的调节细胞死亡模式[27],主要特点是铁依赖的脂质过氧化，故Ferroptosis可被不同类型的因子抑制，如铁死亡特异性抑制物(如铁抑制素)、自由基捕获抗氧化剂以及铁死亡关键调节因子谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)等。Ferroptosis与胰腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肾癌、卵巢癌等关系密切[28]。有研究认为，裙带菜可使鼠血中谷胱甘肽过氧化物酶活性和过氧化氢酶活性显著提高，有效清除体内代谢所产生的自由基，使超氧负离子反应生成水和分子氧，同时降低脂质过氧化水平[29]。这些证据显示，藻类可能成为肿瘤细胞发生Ferroptosis的诱导因子。

3.7 影响NF-κB信号通路

大量研究显示，NF-κB信号通路在许多肿瘤，如子宫癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌及乳腺癌等恶性肿瘤中被激活。NF-κB信号途径可分为两类：经典途径和非经典途径，两种传导途径中的关键受体依次是p65、p50和p52,它们都能进入细胞核，使目标基因得以表达。此外，癌细胞可经NF-κB信号通路对抗凋亡基因，最终促进肿瘤进展。研究表明岩藻黄素能显著抑制乳腺癌中p65、p50和p52的表达，提示岩藻黄素可能是通过调控NF-κB信号通路发挥抗肿瘤作用[6]。这一结果也为双途径或多途径的肿瘤治疗提供了新思路。

3.8 调控表观遗传学

癌症发生发展过程中，表观遗传学发挥了关键的调控作用，且该过程具有一定的遗传性和可逆性，主要包含组蛋白修饰、非编码RNA、DNA甲基化以及染色质结构等，随着表观遗传学的改变，许多基因的沉默和失控都会导致癌症的发生。MicroRNAs(miRNAs)是一类小分子非编码RNA,约为18～25个核苷酸长度，在各种细胞中均能找到这种表达，且miRNA表达异常造成的蛋白质功能异常经常引起非小细胞肺癌的发生。miR-4521、miR-27b-5p、miR-7974、miR-574-5p等在藻蓝蛋白处理肺癌细胞A549后表达量显著下调，而miR-4485-3p、miR-146a-5p、miR-27a-5p、miR-93-5p等的表达量明显上调[30]。其发生发展的分子机理复杂，应作进一步研究。

3.9 化学增敏作用

化疗在许多癌症治疗中都是必不可少的治疗手段，但随着化疗药物的应用和肿瘤细胞的变异，耐药性日益严重，多药耐药性的存在仍是导致肿瘤治疗失败的重要因素，因此有必要探究新型抗耐药性的药物。据报告，裙带菜提取物能增强环磷酰胺对小鼠LLC肿瘤细胞的杀伤效果，秋水仙碱和裙带菜提取物结合使用，可明显提高治疗效果，说明裙带菜的提取物和抗肿瘤药物的配伍使用能提高对肿瘤细胞的杀伤效果[31]。在体内研究中，可食用的褐藻提取物口服褐藻多聚糖可增强5-氟尿嘧啶治疗后免疫抑制的1型单纯疱疹病毒(HSV-1)感染小鼠的自然杀伤细胞(NK)活性[32]。

4、结语

虽然现代医疗技术已取得长足进步，但是癌症的诊治依然是一个世界性难题，传统疗法在癌症治疗中仍然起着关键作用。然而，随着肿瘤复发、耐药性和治疗副作用的出现，使得寻找新的抗癌药物成为一个挑战。大自然是多种药物的宝贵来源，大多数抗癌药物都是天然产品或从天然产品中提取而来，我国海洋资源丰富，但来自海洋中的天然药物尚未被充分开发。藻类有独特的生物学活性和疾病防治功能，作为海洋药物资源和中药资源已被视作多种疾病的辅助治疗药物。以藻类为原料开发天然药物，具有多靶点、多作用、毒副作用小等优势。此外，藻类可再生，可为药源藻类的抗肿瘤研究提供充足材料。随着科技进步，将传统中医药与现代分子生物技术有机融合，使寻求高效、低毒的抗肿瘤新药成为可能。

总结藻类的各种抗肿瘤活性成分，发现它们可通过多种途径对肿瘤细胞的增殖、侵袭等进行抑制，并调控多种信号通路，增强自噬，诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期等。由于肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，对肿瘤的治疗提出了更高要求，部分藻类活性成分还能与化疗药物或放疗治疗一起产生协同效应，进而提高抗癌效果。总之，藻类研究为基于天然物质为基础的新型抗肿瘤药物的开发提供了重要参考，应进行更深入的研究。

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基金资助:昆医联合专项-面上项目(202101AC070651);

文章来源:牛璐璐,孙瑞芬,石少卿.藻类活性成分的抗肿瘤潜力[J].亚太传统医药,2024,20(02):207-210.