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CT影像组学在预测宫颈癌同步放化疗临床转归中的价值

2024-06-26 8 上传者：管理员

摘要：目的:探究CT影像组学对宫颈癌同步放化疗临床转归的预测价值。方法:回顾性分析南京医科大学附属常州二院2017年9月至2021年12月，经病理证实为宫颈癌并采用同步放化疗治疗的121例患者的CT影像和临床资料。其中，按照2.5∶1比例将患者分为训练组86例、验证组35例。对所有病灶进行肿瘤病灶感兴趣区(ROI)勾画，再从ROI中提取影像组学特征。随后采用最小冗余最大相关性(mRMR)和最小绝对收缩选择算子(LASSO)筛选最优的影像组学特征，计算影像组学分数，最终使用受试者工作特征(ROC)曲线评估模型的效能。结果:经mRMR与LASSO后筛选出3个影像组学特征用以建立影像组学评分。ROC曲线下面积训练组为0.85,验证组为0.85。结论:基于CT影像组学特征回归模型可用于预测宫颈癌同步放化疗临床转归。

关键词：
CT影像组学
临床转归
同步放化疗
宫颈癌
生殖系统恶性肿瘤
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宫颈癌(cervical cancer)是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率已成为仅次于乳腺癌、结直肠癌、肺癌等女性恶性肿瘤的第4位[1]。根据国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)2009年提出的宫颈癌分期方法，对早期宫颈癌(Ⅰ～ⅡA期)建议采用手术治疗，而对局部晚期(ⅡB- ⅣA期)则推荐采用同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy, CCRT)[2]。但由于宫颈癌的异质性[3](肿瘤的病理类型、细胞分化与核级、肿瘤微循环与氧含量、对放射线和药物的敏感性),不同患者对CCRT的敏感性不同。患者在治疗获益的同时也有许多毒副反应，严重时甚至会导致治疗的中断或终止，影响患者的预后[4]。因此，对宫颈癌进行精确的异质性分析、敏感性判断和疗效的早期预测对制定个性化治疗方案并及时调整具有重要作用。根据形态学来进行形态特征分析的传统影像学诊断在评估宫颈癌病变时，缺乏准确的组织病理学信息和分化程度判断。因此，Lambin等于2012 年提出影像组学这一概念[5]。

影像组学是指高通量地从断层图像(如MRI、CT、PET)中提取并分析大量高级的定量影像学特征，随后通过自动化数据特征化算法将影像信息转化为数字化数据，再与分子生物学、分子病理学、信息科学等相整合并进行分析。影像组学数据可对肿瘤诊断、分期、分型及预后等进行预测[6,7,8],但目前使用CT影像组学对中、长期随访患者疗效预测的研究较少。因此，作者通过回顾性分析宫颈癌患者CT 影像组学数据与患者同步放化疗疗效，来研究CT影像组学对CCRT临床转归的预测价值。

1、资料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集了南京医科大学附属常州二院2017年 9 月至 2021年 12 月经病理学证实为宫颈癌的患者121例(病理均为鳞癌),并且因无法手术而接受完整CCRT,治疗前2周内行CT检查。按照2.5∶1的比例将患者分为训练组86例和验证组35例(年龄45～73岁)。本研究已经获得南京医科大学附属常州二院伦理委员会的批准，伦理号为[2017]KY027- 01。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准

(1) 经病理活检证实为宫颈癌，且做活检时间与CT检查时间不超过2周；(2) 所有患者在治疗前两周内行放疗定位CT检查，并且CT检查前未进行任何宫颈癌相关治疗；(3) 于本院进行CCRT。

1.2.2 排除标准

(1) CT图像有伪影或其他因素导致图像无法评估；(2) 患者同时存在其他恶性肿瘤疾病；(3) 接受过其他的治疗方式(手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等);(4) 未规范性完成CCRT;(5) CCRT结束后1个月未按时返院复查CT。

1.3 CT影像资料

1.3.1 CT设备与扫描方法

所有患者均行放疗定位CT检查扫描，采用德国西门子Somatom Definition Flash 双源CT 扫描仪。所有患者的CT影像数据均采集于CCRT前两周内，涵盖从双侧髂前上棘连线水平(小骨盆入口处)至耻骨联合下缘 5 cm(包括会阴)范围内的影像。

1.3.2 肿瘤分割

肿瘤分割是影像组学特征提取和模型建立的关键步骤。目前，手动分割肿瘤是最准确和公认的分割方法。将术前薄层CT 图像以JPG格式上传到Labelme图像处理软件，进行感兴趣区(region of interest, ROI)勾画。由2 名医师在不知道病理的情况下，在静脉期图像上对病灶最大面积层进行手动勾画。勾画ROI 注意事项：(1) 手动沿病变轮廓尽可能大地勾画ROI,且不超出病灶边界，使其比实际病变稍小，以最大程度地减少部分面积效应的影响；(2) ROI勾画时注意避开出血、坏死和钙化区域。

1.3.3 特征提取筛选

随后通过Local Image Features Extraction(LIFEx)对已勾画的 ROI 进行影像组学特征提取，其中包括一阶特征、形状特征、灰度共生矩阵、临近灰度差矩阵、灰度级游矩阵、灰度级区域矩阵。其后使用最小冗余最大相关性(minimum redundancy and maximum correlation, mRMR)和最小绝对收缩选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)筛选出具有鉴别意义的影像组学特征，并计算影像组学评分(radscore)。

1.4 CCRT治疗方案及临床转归

1.4.1 放化疗方案

化疗可采用紫杉醇+顺铂(TP方案，紫杉醇135 mg·m-2、顺铂50 mg·m-2)、紫杉醇+奈达铂(TN方案，奈达铂80 mg·m-2)、紫杉醇+卡铂(TC方案，卡铂剂量按AUC=5计算)、多西他赛+顺铂(DP方案，多西他赛75 mg·m-2)。放疗方案采用盆腔外照射和近距离后装放疗，盆腔外照射剂量45～50 Gy(1.8～2.0 Gy·次-1),宫旁残留病灶加量4～10 Gy, 转移淋巴结加量6～10 Gy。外照射15次后开始近距离后装放疗，A 点为参考点，总剂量为21～30 Gy, 5～7 Gy·次-1,1次·周-1。

1.4.2 疗效评估及随访

选取CT 矢状位肿瘤的最大层面，分别测量治疗前、CCRT 结束后1个月的肿瘤最大径，测量的层面尽量保持一致，并计算肿瘤消退率(regression size, RS),公式为RS=(治疗前肿瘤最大径-CCRT 结束后1个月肿瘤最大径)/治疗前肿瘤最大径×100%。由影像科、放疗科医师结合两次CT结果对RS进行评估，若有分歧者，由第3名医师进行评估。参考RECIST 1.1 标准对CCRT 结束后1个月肿瘤缓解情况进行评价：完全缓解(CR)为RS=100%,部分缓解(PR)为RS≥30%,疾病稳定(SD)为介于PR和疾病进展(PD)之间，PD为肿瘤最大径增加≥20%。本研究定义无淋巴结转移的CR为CR组，其余为非CR 组。

1.5 统计学处理

利用SPSS进行统计分析。组间比较分别使用卡方检验和独立样本t检验。利用LASSO降维对两组提取的纹理特征进行分析，获得组间显著纹理特征，通过受试者工作特征(ROC)曲线评价验证组和训练组的评估效能，采用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)来评价影像组学模型的效能。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

两组患者在年龄、疗效、TNM 分期以及肿瘤最大径上差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 训练组和验证组临床资料

2.2 ROI勾画

从PACS 系统工作站获取并导出121 例患者JPG格式的CT扫描图像，利用Labelme进行手动图像分割，进行肿瘤病灶ROI勾画(图1),随后通过LIFEx对已勾画的ROI 进行影像组学特征提取。

2.3 模型构建与验证

通过LIFEx软件对已勾画的ROI 进行影像组学特征提取，共提取36个影像组学特征。随后我们使用两种特征选择方法(mRMR和LASSO)进行特征选择：首先，进行mRMR以消除冗余和不相关的特征，保留了10 个特征。然后使用LASSO 选择优化的特征子集来构建最终模型(图2)。最终得到3个价值较大的影像特征：CONVENTIONAL_Q1、NGLDM_Contrast、GLZLM_SZLGE,并得到每位患者的radscore值，获取影像组学评分后采用箱式图进行多次验证(图3 )。如图 4 所示，绘制 ROC 曲线，结果显示在训练组和验证组中 AUC 分别为 0.85、0.85。最后利用DCA对影像组学模型运用效能进行评价(图5),结果显示当阈值概率>0.1 时，使用影像组学预测宫颈癌临床转归效果较好。

图1 肿瘤最大直径层面ROI勾画

3、讨论

由于早期症状的隐匿性和不典型性，多数宫颈癌在诊断时已为局部晚期[9]。CCRT 作为局部晚期宫颈癌的标准治疗模式(FIGO分期ⅡB～Ⅳ期),不仅化疗药物的细胞毒作用能增加放疗敏感性，而且放射线照射肿瘤细胞又可以增加细胞对化疗药物的摄入[10],极大地改善了宫颈癌患者的预后，但相关研究报道仍有 19%～60% 的患者治疗后会出现复发与转移[11,12]。因此，早期评估患者的临床转归对选择个体化的治疗方案，改善生存结局至关重要。目前宫颈癌的基线影像评估主要包括 CT、MR 和超声等基于形态的显像模式。较传统影像学检查将医学图像仅用于视觉解释的做法，影像组学能够通过高通量分析将肉眼观察不到的肿瘤内在遗传变异等微观信息进行量化，并通过复杂的生物信息学工具进行分析，可精准阐述肿瘤的生物学行为[13],并在预测病理和分子分型、器官特异性转移、复发和总生存等方面具有巨大潜力[14,15,16,17,18,19]。

图2 采用LASSO进行特征筛选

图3 影像组学模型在训练组和验证组中的箱点图

图4 影像组学模型评估

训练组和验证组AUC值分布的箱点图

图5 影像组学模型DCA

X轴表示临床转归，Y 轴代表净效益。斜线的意义是表示所有的患者接受治疗。横线的意义是表示所有的患者未接受任何治疗。曲线表示组学模型

大多数局部晚期宫颈癌都表现出高度的瘤内异质性，如增殖、血管、代谢、氧合等，会对治疗产生耐药性[20]。虽然病理学组织可以通过手术或活检获得，但肿瘤异质性可能导致采样错误，不能在治疗前或治疗期间有效指导调整治疗方案[21]。因此，需要一种可以阐明个体生物学行为的生物标志物来帮助识别那些不太可能受益于CCRT的患者，并因此应接受替代治疗或强化随访方案，将有助于对局部晚期宫颈癌患者个体化治疗。本研究使用套索方法获取并筛选了3个特征，其中CONVENTIONAL_Q1属于常规CT影像学参数，NGLDM_Contrast和 GLZLM_SZLGE属于二阶纹理特征。NGLDM_Contrast属于邻域灰度差异矩阵特征，反映相邻区域像素强度的差异，GLZLM_SZLGE属于灰度区域大小矩阵，灰度差异越大，肿瘤异质性越高，临床预后越差。上述影像组学特征在肿瘤的预后预测中也发挥重要作用，如Aydos等[22]发现较高的NGLDM_Contrast值与肉瘤患者较短的无进展生存期和总生存期显著相关。Kang等[23]发现，基于GLZLM_SZLGE和GLRLM_LRE建立的RS模型与结直肠患者无进展生存期显著相关。本研究中基于放疗定位CT的影像组学分析可以在治疗开始前预测CCRT的反应，可能有助于临床医生决定是否选择CCRT作为一线治疗，调整综合治疗方案，减少不良反应。有研究[24]表明，肿瘤内异质性会影响CCRT反应。因此，影像组学作为一种非侵入性方法可以对临床结果准确预测，将有助于调整或优化宫颈癌的治疗，使患者受益。本研究基于放疗定位CT 的影像组学构建了一个预测宫颈癌临床转归的影像组学模型，结果显示在训练组和验证组中 AUC 分别为 0.85、0.85,并且用DCA对影像组学运用效能进行评价，发现当阈值>0.1时，使用影像组学预测宫颈癌临床转归效果较好，为预后诊疗提供更有价值的信息。

本研究的局限性和改进措施：(1) 手动勾画ROI 的过程中存在勾画者主观的经验性误差，后续须联合自动化和半自动化分割进行对比分析。(2) 病例数较少且病例信息均来自同一医院，后期须纳入外院的患者以检验模型的泛化能力。(3) 选择处于晚期临床阶段的患者可能会限制模型在其他阶段的普遍适用性。

综上所述，影像组学作为影像学和临床工作的桥梁，在预测宫颈癌CCRT临床转归方面的应用价值较理想，可以为临床决策提供更客观、科学的数据支持，以便临床医生更合理地制定个体化治疗方案，科学地评估治疗效果和判断患者临床转归。

利益冲突:本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，排名无争议。文章不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明:李晶晶负责查阅相关文献，数据收集分析，实施研究过程，起草论文；胡莉钧负责提出研究方向，设计研究思路，修改论文；黎玉莹负责数据收集分析，实施研究过程；聂斌负责文章构思和设计，提出文章修改建议；倪昕晔负责文章构思和设计，参与文章重要内容修改；石海峰负责文章的构思和设计，设计研究方案，审核修订论文。

参考文献:

[4]刘静雯,任洪荣,周冲,等.盆腔活性骨髓与宫颈癌放疗血液学毒性的关系[J].中国辐射卫生,2020,29(6):696- 699.

[10]王蒙,张蓓.术前同期放化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床观察[J].东南大学学报(医学版),2013,32(6):713- 717.

基金资助:常州市科技局社会发展课题基金资助项目(CE20235062); 南京医科大学常州医学中心临床研究项目(CMCC202306); 常州市“十四五”卫生健康高层次人才培养工程—拔尖人才(2022CZBJ072);

文章来源:李晶晶,胡莉钧,黎玉莹,等.CT影像组学在预测宫颈癌同步放化疗临床转归中的价值[J].东南大学学报(医学版),2024,43(03):416-422.