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不同抗病毒方案治疗HIV/AIDS患者实验室生化指标变化分析

2024-07-16 11 上传者：管理员

摘要：目的分析不同治疗方案各个随访时间点肝肾功及血糖血脂代谢指标的变化情况，旨在为临床优化和调整用药提供参考依据。方法回顾性分析7个随访时间点肝肾功及血糖血脂代谢指标的变化情况，以HIV/AIDS患者基线采血时间为起点，最后随访时间为终点。7个随访点分别为0、3、6、9、12、18、24个月。结果肝功能：E组治疗方案在治疗9M、12M、18M和24M后T-Bil水平高于基线(P<0.01);F组在治疗9M后T-Bil水平高于基线(P=0.001);C组在治疗后六个随访点的ALT水平皆高于基线(P<0.001);C组在治疗3M和6M后AST水平高于基线(P<0.05)。肾功能：C组在治疗6M后UREA水平高于基线(P=0.007);F组在治疗12M后UREA水平高于基线(P<0.001);F组治疗3M、6M和12M后UA水平高于基线(P<0.05)。血脂血糖：A组、C组ART治疗后部分随访点的Glu水平高于基线(P<0.05);A组、E组和F组ART治疗后部分随访点的TG水平高于基线(P<0.05);A组、B组、C组、E组和F组ART治疗后部分随访点的TC水平皆高于基线(P<0.05)。结论定期监测ART过程中不同治疗方案实验室指标的变化对患者的预后至关重要，应针对不同的治疗方案重点监测不同的实验室指标，有效预防不同治疗方案所引起的不良反应。

关键词：
ART方案
HIV感染者/AIDS患者
传染性疾病
免疫缺陷综合征
生化指标
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艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS),是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染引起的慢性传染性疾病。据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)估计，截止2020年底，全球现存HIV/AIDS患者有3 770万，其中有2 750万人正在接受抗病毒治疗(Antiretroviral therapy, ART)[1]。ART能够有效抑制病毒复制，从而使HIV感染者/AIDS患者(以下简称为HIV/AIDS患者)的血浆病毒载量降低，最大程度地恢复免疫功能，但使用ART药物导致的药物不良反应也日益凸显[2]。以往关于ART药物不良反应的研究主要是针对某种单一药物进行，而该研究基于不同的治疗方案观察各个随访时间点肝肾功及血糖血脂代谢指标的变化情况，旨在为临床合理用药提供参考依据。

1、对象与方法

1.1资料来源

研究收集云南省某医院2018—2019年两年间初治的HIV/AIDS患者基线和随访数据，纳入标准：初次接受免费ART方案；治疗时长满2年且人口学资料完整；随访时间点数据完整。排除标准：随访期间更换用药方案。最终研究纳入605例HIV/AIDS患者作为研究对象。

1.2研究方法

1.2.1回顾性队列研究

该研究7个随访点分别为0、3、6、9、12、18、24个月，以HIV/AIDS患者基线采血时间为起点，最后随访时间为终点。收集患者资料包括：性别、年龄、民族、文化程度、婚姻状况、WHO临床分期、感染途径、基线CD4+T淋巴细胞计数、开始ART时间、ART方案等，实验室检测指标包括肝功能指标：总胆红素(T-Bil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST);肾功能指标：尿素(UREA)、肌酐(CREA)、尿酸(UA);血脂血糖指标：血糖(Glu)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)。

1.2.2 ART方案分组

该研究按照我国免费ART主要使用的药物将治疗方案分为六组。该研究涉及到的ART主要药物有：核苷类逆转录酶抑制剂(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTIs)包括齐多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(TDF);非核苷类逆转录酶抑制剂(Non- nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTIs)包括依非韦伦(EFV)和奈韦拉平(NVP);蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors, PIs)包括洛匹那韦+利托那韦(LPV/r)。A组方案：AZT+3TC+ EFV;B组方案：AZT+3TC+NVP ;C组方案：TDF+3TC+EFV;D组方案：TDF+3TC+NVP;E组方案：AZT+3TC+ LPV/r; F组方案：TDF+3TC+ LPV/r。

1.2.3统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，Graphpad Prism 8.0.2进行折线图的绘制。对于部分随访点实验室指标的缺失值采用线性插值法替换，不同治疗方案的特征差异分析采用χ2检验或Fisher确切概率法。符合正态分布的计量资料采用两独立样本t检验、方差分析，偏态分布计量资料用两组或多组独立样本的非参数检验(Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis H秩和检验)。多组计量资料随时间变化的趋势采用趋势性方差分析。

2、结果

2.1治疗方案分布特征

605例入组HIV/AIDS患者中，使用C组治疗方案(TDF+3TC+EFV)的患者占比最高为41.32%(250/605),其次为A组方案(AZT+3TC+ EFV),占比为28.93%(175/605)。

2.2不同治疗方案HIV/AIDS患者2年肝功能指标的变化

在开始ART前，6组治疗方案的T-Bil、ALT和AST水平差异无统计学意义(P>0.05)。开始ART后，A组、B组、C组和D组部分随访点T-Bil水平低于基线(P<0.05);E组在治疗9M、12M、18M和24M后T-Bil水平高于基线(P<0.01);F组在治疗9M后T-Bil水平高于基线(P=0.001); E组T-Bil水平随时间呈上升趋势(P<0.001)。B组治疗3M后ALT水平低于基线(P=0.02);C组在治疗后6个随访时间点的ALT水平皆高于基线(P<0.001);E组在治疗后6个随访时间点的ALT水平皆低于基线(P<0.01);C组ALT水平随时间呈上升趋势(P=0.013)。B组治疗3M后AST水平低于基线(P=0.022);C组在治疗3M和6M后AST水平高于基线(P<0.05);E组治疗9M后AST水平低于基线(P=0.004)。具体肝功能变化情况(图1)。

2.3不同治疗方案HIV/AIDS患者2年肾功能指标的变化

在开始ART前，6组治疗方案的UREA水平差异无统计学意义(P>0.05);B组CREA水平高于C组、E组和F组(P<0.05),A组CREA水平高于F组(P<0.05);F组UA水平低于A组、B组、C组和E组(P<0.05),C组UA水平低于A组(P<0.05)。开始ART后，C组在治疗6M后UREA水平高于基线(P=0.007);F组在治疗12M后UREA水平高于基线(P<0.001);E组UREA水平随时间变化呈先降后升趋势(P<0.001),F组UREA水平随时间变化呈上升趋势(P<0.001)。A组治疗后六个随访点CREA水平低于基线(P<0.05); A组CREA水平随时间变化呈下降趋势(P=0.035)。A组、C组在治疗后6个随访点的UA水平皆低于基线(P<0.05);B组在治疗3M、6M和12M后UA水平低于基线(P<0.05);F组治疗3M、6M和12M后UA水平高于基线(P<0.05)。具体肾功能变化情况(图2)。

2.4不同治疗方案HIV/AIDS患者2年血脂血糖的变化

在开始ART前，6组治疗方案的Glu和TG水平差异无统计学意义(P>0.05),A组TC水平高于C组和F组(P<0.05)。开始ART后，A组ART开始治疗后6个随访时间点的Glu水平皆高于基线(P<0.05);C组在治疗12M、18M和24M后的Glu水平皆高于基线(P<0.001);A组、C组Glu水平随时间变化趋势呈上升趋势(P<0.001)。A组、E组和F组ART治疗后部分随访点的TG水平高于基线(P<0.05); A组、E组和F组TG水平随时间变化趋势呈上升趋势(P<0.01)。A组、B组、C组、E组和F组ART治疗后部分随访点的TC水平皆高于基线(P<0.05); C组、D组、E组和F组TC水平随时间变化呈上升趋势(P<0.001)。具体血脂血糖功能变化情况(图3)。

图1不同治疗方案HIV/AIDS患者2年肝功能指标变化情况

图2不同治疗方案HIV/AIDS患者2年肾功能指标变化情况

图3不同治疗方案HIV/AIDS患者2年血脂血糖变化情况

3、讨论

随着ART的不断推广，显著降低了艾滋病的发病率和死亡率，提高了患者的生活质量[3,4,5]。然而，长期ART用药引起的不良反应逐渐成为影响HIV/AIDS患者生活质量的重要因素。因此，在HIV/AIDS患者治疗期间定期对实验室指标进行监测，有利于及时发现药物的不良反应并给予处理。

由于肝脏是药物代谢的主要场所，ART药物都经肝脏代谢，因此药物性肝损伤(Drug-Induced Liver Injury, DILI)是ART最常见的不良反应之一，并且是导致ART失败的主要原因之一。该研究中E组、F组治疗后T-Bil水平高于基线，而有研究表明PIs可导致总胆红素浓度轻至中度升高。结果提示临床患者使用含有LPV/r的E组、F组方案时应加强对T-Bil的监测。研究中C组在治疗2年内ALT水平、AST水平高于基线，目前我国免费使用的抗病毒治疗药物中，由NVP和EFV引起的药物性肝损伤最常见，且NVP引起的肝损伤比EFV更为明显。

有研究表明，药物性肾损伤发生率约为19%～33%[6]。该研究发现C组和F组在ART治疗后UREA水平升高，F组UA水平升高，使用C组、F组治疗方案的患者有发生药物性肾损伤的可能。C组、F组皆使用了以TDF为基础的治疗方案，TDF自2001年被批准作为ART药物用于治疗HIV感染，其导致的肾毒性引起国内外研究者的普遍关注[7,8,9]。

国内外研究报道的TDF肾毒性的机制主要为：TDF导致的线粒体毒性以及对肾小管细胞的干扰[10,11,12]。TDF联合LPV/r使用时会加重肾脏毒性，当增强剂利托那韦与TDF联合使用时，会导致TDF的血药浓度升高34%,从而加重TDF对肾功能的损害。

HIV合并高血糖同样是HIV/AIDS患者中常见的一种并发症，最终可进展为II型糖尿病[13]。有研究表明[14],线粒体功能障碍是发生胰岛素抵抗和糖尿病的主要原因。在该研究中使用的NRTIs中，线粒体毒性排序从高到低依次为：AZT>3TC>TDF[15]。研究含有AZT的A组方案血糖升高要快于含有TDF的C组，可能是由于线粒体毒性导致的胰岛素抵抗。有研究发现[13],在接受ART的患者中，血脂异常率可达76%,其中高TG通常被认为是最常见的血脂异常指标。不同种类的ART药物都会对血脂代谢产生影响，其中PIs对血脂代谢影响较大。使用PIs的患者有13%～73%治疗24w内就出现血脂异常，NRTIs中的AZT也对血脂异常也有影响，但TDF影响较小。因此研究中含有由LPV/r方案的E组、F组血脂变化最为明显。

研究选取的随访时间只有短短两年，或许一些方案的不良反应未在两年内显现，在分析生化指标时仅统计了患者的ART用药方案情况，并未考虑患者是否使用了其他能够影响生化指标的药物及生活习惯等影响因素，这些都有待更进一步的随访研究，以期对临床有更多的指导意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

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基金资助:云南省科技厅重大科技专项计划(202102AA310005);云南省高层次卫生技术人才培养经费资助项目(H-2019047);昆明医科大学科技创新团队建设项目(CXTD202111);昆医联合专项面上项目(202001AY070001-104);