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用于前列腺癌患者PSMA PET显像的Piflufolastat F 18

2024-07-01 29 上传者：管理员

摘要：2021-05-27,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准美国Lantheus公司的Piflufolastat F 18注射液(18F标记的诊断显像剂，商品名：PYLARIFY~?)用于前列腺癌患者前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性病变的正电子发射型计算机断层显像(PET),以便更加准确地识别前列腺癌的疑似转移或复发。Piflufolastat F 18被FDA批准用于2种适应证：第1个是对首诊疑似前列腺癌患者的初步分期；第2个是鉴别前列腺癌生化复发患者病灶的再分期。

关键词：
Piflufolastat F 18
前列腺特异性膜抗原
前列腺癌
影像学检查
正电子发射型计算机断层显像
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前列腺癌是男性常见的癌症之一，准确的影像学检查、早期诊断及精准分期，对于前列腺癌患者的治疗和预后判断至关重要[1,2]。相较于传统影像学，前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)阳性病变的正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography, PET)有更高的灵敏度、特异度及检出率，能够更加准确地诊断前列腺癌的发生并精准分期[3]。PSMA是一种在大部分前列腺癌细胞表面都过度表达的Ⅱ型跨膜糖蛋白[4],在一项免疫组化(immunohistochemical, IHC)分析中[5],约94%的前列腺癌样本中都检测出PSMA的表达。因此，PSMA是前列腺癌诊断和治疗的关键靶点。Piflufolastat F 18是一种靶向PSMA的放射性药物，以治疗性核素18F标记，于2011年被CHEN等[6]首次合成。美国

食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)于2021-05-27正式批准了美国Lantheus公司的Piflufolastat F 18注射液(18F标记的诊断显像剂，商品名：PYLARIFY®)用于疑似转移性或复发性前列腺癌的识别与诊断。

1、作用机制

Piflufolastat F 18是放射性核素18F标记的前列腺特异性膜抗原抑制药，化学式：2-(3-{1-羧基-5-[(6-[18F]氟-吡啶-3-羰基)-胺基]-戊基}-脲基)-戊二酸，分子量约为441.4,未标记18F的前体手性纯度大于99%(S,S)[7]。PYLARIFY注射液是一种无菌、无热原、透明、无色的静脉注射溶液，每毫升含有37～2 960 MBq(1～80 mCi)的Piflufolastat F 18。在合成结束后10 h内，PYLARIFY具有至少95%的放射化学纯度，在给药时的比活性至少为1 000 mCi·μmol-1[7]。Piflufolastat F 18是一种放射性药物，其放射性标记物18F是由回旋加速器生成的。这种放射性核素通过正电子发射衰变，半衰期为109.8 min。在诊断成像中，主要使用的光子是由正电子发射的电子间相互作用产生的511 keV光子对[7]。在使用Piflufolastat F 18后，PMSA底物—叶酸中连接谷氨酸残基和底物的肽键被PSMA切断，肽键被不易水解的脲基取代，生成PMSA抑制药[8]。Piflufolastat F 18与PSMA活性位点结合后，小分子抑制药和抗体偶联剂都会诱导胞吞作用，连有Piflufolastat F 18的PSMA作为一个整体通过网格蛋白介导的胞吞作用被转运到细胞内部[9]。这个转运过程可以加速放射性药物在癌细胞内积累，从而使示踪剂在癌细胞内的信号放大，达到精准成像的效果，同时也可以加快放射性药物在血液中的清除率，降低其对人体的辐射暴露。

2、药代动力学

静脉注射Piflufolastat F 18后，其血药浓度呈双相下降，分布半衰期为(0.17±0.04) h,消除半衰期为(3.47±0.49) h。Piflufolastat F 18在静脉给药60 min内，分布于肾(占给药活性的16.5%)、肝(9.3%)和肺(2.9%)[8]。早期试验表明，用药后，在健康组织中，肾、膀胱壁、肝、胰腺、脾和唾液腺的吸收和辐射剂量最高，而胸腺、骨髓和睾丸的吸收和辐射剂量较低；在疾病发生部位，Piflufolastat F 18吸收量最高的是骨转移灶，其次是淋巴结，前列腺的吸收量最低[9]。体内示踪剂的信号在60 min内接近或达到较高水平，之后的累积速度变慢。

Piflufolastat F 18通过泌尿系统消除，在注射后3 h,大约16%的示踪剂被消除，注射后8 h,大约50%的示踪剂被消除[9]。在用药后早期鼓励排尿，以减少对尿道的辐射暴露和膀胱内的示踪剂积累，这些示踪剂可能会干扰盆腔疾病的诊断。

3、临床评价

首次Piflufolastat F 18人体试验是由SZABO的团队[10]进行的，研究对象为9例有影像学证据的转移性前列腺癌患者。研究对象在疑似转移性疾病的部位，以及前列腺完整患者的前列腺中，有显著的示踪剂吸收。Piflufolastat F 18耐受性良好，无明显不良事件发生。随后对同一患者的逐病灶分析显示，Piflufolastat F 18 PET/计算机断层扫描(computed tomography, CT)检测到的病灶比常规成像多3倍[11]。一项研究也证实了Piflufolastat F 18对前列腺癌初诊时的分期作用，研究对象为25例高危或极高危局部前列腺癌男性，其在根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫术之前接受了PET/CT检查[12]。组织病理学显示，28%的患者有盆腔淋巴结转移，Piflufolastat F 18的敏感性和特异性分别为71%和89%。

支持FDA批准Piflufolastat F 18的试验数据来自2项大型随机对照试验：OSPREY(NCT02981368)[13]和CONDOR(NCT03739684)[7,13,14]。OSPREY试验[13]是一项多中心、前瞻性Ⅱ/Ⅲ期临床试验。试验被分成2组：A组包括252例初诊活检证实患有前列腺癌并计划进行根治性前列腺切除术和淋巴结清扫术的患者；B组包括93例复发或转移性前列腺癌患者。所有患者在接受9 mCi Piflufolastat F 18 PET/CT扫描前4～6周都进行了基线骨扫描和胸部、腹部和骨盆的CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)显像。A组患者平均年龄为64岁，中位前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)为9.3 ng·mL-1,大约24%的组织学淋巴结阳性。经评估，Piflufolastat F 18对于盆腔淋巴结转移的识别能力表现为28%～39%的敏感性、95%～98%的特异性、72%～81%的阳性预测值(positive predictive value, PPV)和81%～84%的阴性预测值(negative predictive value, NPV)。B组中72%的患者在基线影像学上发现有远处转移灶，在接受Piflufolastat F 18 PET/CT之前，至少有1个病灶的活检被证实为转移灶。PET/CT的总体敏感性为96%,在基线影像学上只显示局部灶的患者中，有58%的患者被Piflufolastat F 18 PET/CT诊断为转移灶。PET/CT的总体PPV为82%,与转移部位或解剖位置无关，基线PSA <5的患者PPV为71%,PSA≥5的患者PPV上升至90%。CONDOR试验[14]是一项前瞻性、多中心、Ⅲ期临床试验。研究对象包括208例在前列腺癌局部根治性治疗后有生化复发证据的男性，平均年龄为68岁，中位PSA为0.82 ng·mL-1。所有患者在入组前60 d内接受了CT、MRI、骨扫描、组织病理学等检查。所有患者均给予9 mCi的Piflufolastat F 18,并获得PET/ CT图像。在所有患者中，临床复发率(clinical recurrence rate, CLR)范围在85%～87%。CLR与基线PSA正相关，随着基线PSA的增加，CLR从75%(PSA < 1.0)改善到96%(PSA≥5.0)。Piflufolastat F 18 PET/CT的PPV随解剖区域的不同而不同，前列腺病变(80%)和盆腔淋巴结(71%)的PPV最高，盆腔外脏器/软组织肿块的PPV较低(29%)。另外，64%的患者因Piflufolastat F 18 PET/CT结果而改变了其诊疗计划，这对于处于治疗关键阶段的生化复发患者很有意义。

4、剂量和给药

Piflufolastat F 18用于PET成像的推荐剂量为每次333 MBq (9 mCi),可接受的变动范围为296～370 MBq (8 mCi至10 mCi),静脉注射[7]。

目前，Piflufolastat F 18的用药说明建议给药后60 min开始图像采集[7]。延迟成像可能是有益的。一项试验表明，一些病变可能只在靠后的时间点可见[10]。另一项研究也证实了这个可能性，相比于60 min采集的图像，120 min采集的图像可以发现39%患者身上额外的病变[15]。

需指导患者在使用Piflufolastat F 18前喝水以确保充分的水合作用，并在使用Piflufolastat F 18后几个小时内继续大量饮水和排尿，以减少辐射照射[7]。有研究表明，Piflufolastat F 18给药后使用呋塞米是有益处的，可减少肾和输尿管对Piflufolastat F 18的摄取[16]。

5、安全性

Piflufolastat F 18的安全性在其整个临床试验中已得到充分证实[10,11,12,13,14]。Piflufolastat F 18对PSMA活性部位的特异性有助于防止可能导致不良后果的脱靶效应，而18F放射性核素的信号输出强，可使用相对小剂量的Piflufolastat F 18,这种安全性与其他小分子PSMA-PET药物类似[17]。

在OSPREY和CONDOR 2项试验中合并的593例患者中评估Piflufolastat F 18的安全性，每位患者都接受1次剂量的Piflufolastat F 18,平均注射活度为(340±26)MBq[(9.2±0.7)mCi]。最常见的药物不良反应是头痛、味觉障碍和疲劳，发生率分别为2%、2%和1%。此外，在1例有过敏史的患者中报告了超敏反应[7]。

6、讨论

不同的治疗方案(观察等待、靶向局部治疗、全身治疗、缓解治疗等)取决于疾病不同的分期，因此精准和及时的前列腺癌分期非常重要。传统的前列腺癌影像学在病灶分期上有局限性，特别是在疾病发展的早期(转移灶少，仍有可能被治愈)。PSMA是一种在大部分前列腺癌细胞表面都过度表达的Ⅱ型跨膜糖蛋白，由750个氨基酸组成，位于前列腺上皮细胞，包括胞外段、跨膜段、胞内段3个部分[4]。Piflufolastat F 18是一种基于脲基发展而来的靶向PSMA放射性药物，脲基相比于其他结构单元可使Piflufolastat F 18对PSMA具有更好的特异选择性[18]。由β+发射的放射性核素18F可使正电子发射层析成像[7],相比于其他放射性核素具有更长的半衰期，更加方便制备，且可以得到更高分辨率的图像。

OSPREY和CONDOR试验证明了Piflufolastat F 18 PET/CT相比传统成像技术的优越性，能够更加精准地识别前列腺癌的疑似转移和复发。值得关注的是，OSPREY和CONDOR试验排除了近期接受雄激素剥夺疗法的患者。雄激素剥夺疗法和其他靶向雄激素途径的治疗，如雄激素受体拮抗药，可能导致前列腺癌中Piflufolastat F 18吸收的改变，这些疗法对Piflufolastat F 18 PET性能的影响尚未确定[7]。除了前列腺癌，PSMA在一系列其他类型的癌症和正常组织中也有表达。这些非前列腺来源的PSMA增加了假阳性发现的风险，推荐可疑前列腺癌部位的病理学评估[7]。

靶向PSMA的Piflufolastat F 18使列腺癌的成像技术更进一步，这为改善患者的结果和前列腺癌患者的预后带来希望。

文章来源:石静天,杨婷,陈超阳,等.用于前列腺癌患者PSMA PET显像的Piflufolastat F 18[J].中国临床药理学杂志,2024,40(12):1835-1838.