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乳酸在阿尔茨海默病中的作用机制研究进展

2024-07-03 48 上传者：管理员

摘要：阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，目前还没有发现可抑制AD进展的确切治疗方法。在对AD的研究中发现，乳酸在AD病变过程中起着多种作用，它可以为神经元活动提供能量也可以通过信号通路影响神经活动，协调不同细胞、器官和组织之间的信号传导，在学习记忆、神经发育和突触可塑性等多种生理病理过程中发挥调节作用。乳酸可以促进组蛋白赖氨酸进行乳酸化修饰，参与神经兴奋，炎症等重要过程。在此总结乳酸在AD中的多种作用机制和最新研究进展，以期为AD的防治和缓解提供新的视角。

关键词：
乳酸
乳酸化修饰
炎症
细胞代谢
阿尔茨海默病
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乳酸一直都被人们认做是细胞代谢产生的废物，是导致肌肉酸痛的元凶。随着对乳酸研究的不断深入，乳酸已不再作为代谢废物，Chih等[1]提出星形胶质细胞神经元乳酸穿梭假说，认为乳酸可以作为神经元的能量底物，许多实验(试验)证实了乳酸作为能量底物在大脑能量代谢中的重要作用[2]。Zhang等[3]在研究中发现，乳酸所介导的新的蛋白质翻译后修饰类型乳酸化修饰在免疫细胞、癌症代谢中发挥重要调控作用，为乳酸研究提供了全新的方向。乳酸功能的异常可能会导致一些中枢神经系统疾病的发生发展，如抑郁症、阿尔茨海默病(AD)及脑损伤等。AD是一种渐行性神经退行性疾病，其特征性病理改变是β淀粉样蛋白(Aβ)形成的老年斑，以及Tau磷酸化导致的神经纤维缠结[4]。据世界卫生组织2021年世界AD报告统计，到2050年，65岁及以上老人患AD的人数预计将达到1 270万[5]。AD患病率增长迅速，迫切需要寻找预防或减缓疾病进展的方法。因此，对乳酸在AD发病机制中的具体作用进行深入研究十分重要。本文就乳酸在AD中的多种作用机制和最新研究进展进行综述。

1、乳酸

1.1乳酸的产生和代谢

糖酵解是乳酸的主要生成途径，葡萄糖通过糖酵解代谢成丙酮酸，当没有氧气时，丙酮酸可以通过乳酸脱氢酶催化产生乳酸[6]。除了糖酵解，谷氨酰胺分解代谢是癌细胞中乳酸的另一来源。乳酸作为糖酵解的产物和代谢底物，是糖酵解和有氧代谢途径之间的纽带。乳酸由许多不同类型的细胞产生和消耗，对多种细胞类型的影响可能在疾病的发病机制和预后中发挥作用。当血清中乳酸积累过多时，可能会导致乳酸中毒，则需要迅速将乳酸从组织和循环中代谢和清除出去。乳酸通过两种途径在细胞中分解代谢，一种途径中，乳酸被氧化为丙酮酸，丙酮酸进入三羧酸循环，进行乳酸清除[7]。另一种是激活肝脏和骨骼肌细胞中的糖异生途径，通过这个途径，乳酸可以转化为葡萄糖并释放到血液中。单羧酸转运蛋白(MCT)是一类跨膜乳酸转运体，乳酸通过MCT转运到细胞，MCT1～4系统起着促进乳酸在进行糖酵解氧化代谢之间的细胞转移作用，这对于维持不同组织内乳酸稳态是至关重要的[8]。

1.2乳酸的生理功能

乳酸在生理学中发挥着至关重要的作用，包括作为重要的能量来源、糖异生前体和信号分子[9]。在大脑中的神经元-神经胶质代谢耦合中，糖酵解星形胶质细胞输出乳酸作为邻近神经元的能量来源[10]。乳酸在体内作为首选底物，可以直接支持突触传递和神经元活动，抑制糖酵解，影响代谢调节。“细胞-细胞”和“细胞内乳酸穿梭”的概念描述了乳酸在氧化和糖异生底物的输送以及细胞信号传递中的作用[11]。葡萄糖在无氧条件下通过乳酸脱氢酶A催化产生乳酸，乳酸会通过糖酵解依赖的方式影响组蛋白/非组蛋白赖氨酸乳酸化修饰，进而调节巨噬细胞、癌细胞等多种细胞的基因表达以及蛋白活性。乳酸的代谢与多种病理过程息息相关，包括炎症反应、记忆形成与神经保护、损伤修复、缺血性损伤、肿瘤生长和转移等。

2、乳酸在AD中的作用机制

2.1乳酸作为能量底物的机制研究

脑组织包括神经元和星形胶质细胞，都可以吸收利用乳酸，乳酸是大脑的一个重要底物，乳酸穿梭的存在使人们意识到糖酵解和氧化途径应该被视为相连的，而不是替代的过程，因为其中一条途径的产物是另一条途径的底物[12]。能量代谢稳态是维持脑组织正常生理功能的基础，能量代谢障碍则是导致神经退行性疾病的重要原因[13]。在多种神经退行性疾病的发生发展过程中，存在由能量衰竭造成的神经元死亡。AD患者也常伴随脑能量不足。也有研究显示AD与糖酵解和氧化代谢异常有关，急性血糖波动会影响小胶质细胞的活动，促使炎症的发生[14]。

MCT参与单羧酸如乳酸、丙酮酸和酮体的转运，乳酸通过单羧酸转运体MCT1和MCT4转运出星形胶质细胞，再由MCT2转运体进入胞内，为神经元提供能量底物[15]。且乳酸优于葡萄糖作为神经元的能量底物已在体内[16]和体外[17]得到证实。而在淀粉样前体蛋白/早老素1小鼠中，脑实质的乳酸水平以及多种MCT亚型均呈现下调趋势[18]。

Aβ沉积会导致星形胶质细胞有氧糖酵解受损。星形胶质细胞是有氧糖酵解的主要部位。星形胶质细胞突起的末端与大脑血管系统接触，包围神经元突触，星形胶质细胞调节脑血流和维持突触功能方面在维持神经元环境中至关重要，还可以将葡萄糖转化为乳酸，随后被神经元吸收并转化为丙酮酸以进行能量代谢[19]。星形胶质细胞也是维持神经元代谢和神经递质合成的核心。而L-乳酸是星形细胞有氧糖酵解的重要产物，产生的L-乳酸可以输出到神经元，影响神经元的存活和活动，也是神经元氧化代谢的燃料。Ivanov等[20]实验证明乳酸可以有效地支持突触功能。正常年轻人中有氧糖酵解的空间分布与Aβ沉积在空间上相关，青年时期局部有氧糖酵解与AD病理学的后期发展之间可能存在联系。糖酵解和乳酸穿梭在调节大脑生理方面起着重要作用。

2.2乳酸对记忆的影响机制

星形胶质细胞和神经元之间的乳酸转运是学习和记忆的关键。近年研究发现[21],乳酸既是能量底物，又是重要的信号分子，可以广泛参与神经元能量代谢、兴奋性调节、突触可塑性以及学习记忆功能的调控。糖原的分解和乳酸的释放对于长期而非短期记忆的形成以及体内诱发的突触强度的长期增强的维持是星形胶质细胞必不可少的。糖原分解和星形胶质细胞乳酸转运体也是诱导记忆形成所需的分子变化的关键。Lee等[22]研究发现MCT1调节的少突胶质细胞乳酸输出是轴突局部能量供应的重要组成部分，运输中断会导致轴突功能障碍并最终使神经元退化。干神经元乳酸转运体MCT的表达会导致健忘症，Suzuki等[23]的实验表明，星形胶质细胞-神经元乳酸运输是形成长期记忆所必需的。而在Harris等[24]的一项研究中，发现乳酸的产生可能是记忆获得所必需的。

丙酮酸激酶(PK)是糖酵解所需要的一种酶，能将磷酸烯醇丙酮酸去磷酸化为丙酮酸，并将二磷酸腺苷磷酸化为三磷酸腺苷[25]。PK有4种亚型：PKM1、PKM2、PKR和PKL。PKM1在神经元中高表达，而PKM2特异于星形胶质细胞。PKM2不仅介导葡萄糖代谢在细胞质中产生丙酮酸和三磷酸腺苷，而且还在癌细胞中引起Warburg效应，值得注意的是，PKM2直接与缺氧诱导因子1α相互作用可加速缺氧诱导因子1α靶基因的反式激活，包括乳酸脱氢酶A。Kang等[26]研究观察到PKM2基因缺失增加了海马区神经元损伤和乳酸代谢受损的程度，乳酸给药组显示神经元死亡显著减少，神经元存活和认知功能增加。PKM2还是一种重要的γ分泌酶调节剂，可在缺氧条件下促进Aβ的产生和记忆障碍[27]。

Chen等[28]研究发现丙酮酸脱氢酶E1亚单位α基因敲除损伤小鼠空间记忆，导致海马神经元超微结构紊乱，出现乳酸积累和乳酸转运异常。表明海马丙酮酸脱氢酶E1亚单位α缺陷引起的乳酸蓄积可能是通过抑制环磷酸腺苷/蛋白激酶A/环磷酸腺苷反应成分结合蛋白通路损害认知功能。乳酸可以作用于乳酸受体，也可以促进脑源性神经影响因子(BDNF)的表达，BDNF是最常见的神经营养因子，BDNF介导突触形成和神经元可塑性，促进学习和记忆[29]。Tambaro等[30]发现在海马区域递送BDNF可以缓解植入部位附近的AD相关病理。

2.3乳酸对炎症的影响机制

乳酸是一种上游生理信号，根据压力和组织，它可以发挥抗炎或促炎作用，通常由下游细胞因子和其他机制介导。在炎症性疾病中，乳酸会触发一系列细胞内信号，促进慢性炎症过程，参与人体免疫细胞的炎症反应[31]。细胞内代谢影响免疫细胞的功能特性，在促炎反应期间观察到高糖酵解率[32]。乳酸的免疫调节作用可以作为反馈信号来限制高度糖酵解导致的促炎免疫细胞的过度炎症反应[31]。乳酸有可能通过抑制IκBα磷酸化来调控核因子κB信号通路中细胞因子的表达[33],Hoque等[34]发现乳酸给药后可阻止小鼠巨噬细胞中核因子κB的激活。核因子κB能够被Aβ激活并有助于Aβ的产生，且Wang等[35]发现核因子κB的激活可加速Tau病变的传播，抑制过度活跃的核因子κB信号可能会是治疗AD的有效方法。

乳酸信号可由位于细胞质膜中的G蛋白偶联受体81调节。乳酸对炎症影响的研究多数集中在G蛋白偶联受体81介导的作用上，但也有研究表明，乳酸可以通过干扰细胞代谢调节炎症[36]。Harun-Or-Rashid和Inman[37]实验表明G蛋白偶联受体81是一种抗炎通路，可通过激活细胞内衔接蛋白b-arrestin 2和减弱核因子κB活性来抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体释放。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体被证明对小鼠Aβ的发展至关重要[38],而核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体功能的缺失可以显著缓解tau蛋白的高度磷酸化[39],从而影响AD的致病进程。

神经炎症是由先天免疫细胞释放的促炎产物的增加所介导的，促进AD的发生，并先于Aβ沉积和AD发病。AD患者脑内持续存在慢性炎性反应，参与炎性反应的细胞主要是神经胶质细胞。Babcock等[40]发现AD患者脑内Aβ斑块周围聚集着大量的小胶质细胞可以清除脑内Aβ。先前研究表明，神经炎症和小胶质细胞活化被认为是AD发病机制的关键因素[41]。小胶质细胞的促炎激活可能是早期AD的标志，而这一过程涉及从氧化磷酸化向糖酵解的转变，而有氧糖酵解衍生的产物乳酸可直接增强小胶质细胞释放促炎细胞因子，且抑制糖酵解已被证明可以改善炎症相关类疾病。因此，小胶质细胞糖酵解的重编程可能是维持或恢复小胶质细胞生理功能的一种策略，从而可能改善神经炎症和AD的发展。虽然脑脊液乳酸不能指示AD的生物学或临床疾病严重程度，但Zebhauser等[42]的实验结果表明，在AD早期阶段，脑脊液乳酸水平较高，这可能被解释为小胶质细胞激活或AD的感染假说。

2.4乳酸化修饰

细胞代谢过程中产生的小分子能够作为信号分子在多维度调控细胞生命活动，其中一个重要途径就是作为底物被共价修饰到组蛋白上参与表观遗传调控[43]。乳酸在生理和病理条件下，分子和行为水平在大脑中具有不同的作用。随着高分辨率质谱技术的发展，新型蛋白质酰化修饰被陆续发现，了解到乳酸可以修饰蛋白，调控基因的转录表达。Zhang等[3]检测人MCF-7细胞中的核心组蛋白后，首次证明了组蛋白乳酸化修饰的存在，证明组蛋白能直接调控基因的表达。Liu等[44]团队最新研究发现乳酸可以直接调节蛋白质的功能以调控细胞的周期和增殖。Jia等[45]研究团队发现自噬核心蛋白存在乳酸化修饰，乳酸化修饰促进自噬体的形成以及内体—溶酶体的降解，证明了乳酸介导的乳酸化修饰可以调控细胞自噬。

有研究发现，产乳酸的酿酒酵母可以显著降低溃疡性结肠炎小鼠的巨噬细胞中促炎细胞因子白细胞介素6、白细胞介素1β的水平，还发现了乳酸可以促进组蛋白H3K9乙酰化和组蛋白H3K18乳酸化[46]。Wei等[47]及其团队发现乳酸水平升高会促进自然衰老小鼠和AD小鼠海马体中的H3K18乳酸化，H3K18la直接刺激核因子κB信号，促进衰老和AD。且巨噬细胞中的糖酵解和组蛋白乳酸化修饰增加将诱导Aβ产生[48]。

Pan等[49]检测了AD临床脑标本的乳酸化水平，发现AD患者大脑中乳酸化显著升高，其中以组蛋白H4第12位赖氨酸残基上的乳酸化(H4K12la)最为显著。在后来的实验中发现“糖酵解-H4K12la-PKM2”的正反馈调控环路驱动AD的发病机制。小胶质细胞在AD早期糖酵解过度激活，导致乳酸在细胞内累积，进而导致组蛋白乳酸化修饰异常升高，而升高的组蛋白乳酸化修饰可以促进糖酵解相关基因的转录激活，进一步恶化小胶质细胞的糖代谢紊乱，导致小胶质细胞稳态的失衡及神经炎症的发生，进而促进AD的发生发展。该研究为AD的早期干预提供了新视角和新靶点。

3、总结与展望

乳酸作为糖酵解的产物和代谢底物，在许多生理和病理过程中起重要作用，包括调节能量代谢、免疫反应和记忆形成等。这些过程除了作为代谢底物的作用外，还由乳酸作为信号分子或通过乳酸化调节。随着乳酸在信号转导和蛋白翻译后修饰中的功能的探索，乳酸化能够调节基因表达，维持细胞稳态，并在炎症中起重要作用，而在神经保护，血管生成等方面具体功能和机制有待研究，这些将为AD提供新的诊疗方法，并为理解AD的发生和治疗提供新的视角。这对于我们获得关键性的发现至关重要。这些发现将最终揭示新的治疗方法，从而实现对疾病的真正改善。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:

[18]陆蔚天.单羧酸转运蛋白表达下调在APP/PS1转基因小鼠长时程记忆障碍中的作用研究[D].重庆:重庆医科大学,2014.

基金资助:国家自然科学基金(82274395);黑龙江省省属本科高校改革发展资金项目(2021CZT01)~~;

文章来源:郝志华,孙跃峰,李松哲,等.乳酸在阿尔茨海默病中的作用机制研究进展[J].中国医药,2024,19(07):1096-1100.