治疗相关性急性髓系白血病(treatment-related acute myeloid leukemia, t-AML)是血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤患者放疗和化疗后预后不良的长期并发症之一，既往研究显示，由于细胞毒类化疗药物的应用以及原发肿瘤患者生存时间的延长，t-AML已占到所有AML的10%～20%,并呈增长趋势[1]。以往对t-AML的研究多是对临床特征和遗传学的分析，关于t-AML患者免疫标志跨系异常表达的分析少见，本研究对t-AML患者免疫标志跨系异常表达和其它实验室与临床特征进行分析，希望所得结论能对临床医生对t-AML的诊治有所帮助。

1、资料和方法

1.1研究对象

收集2014年1月至2021年12月我院血液科t-AML住院患者40例，t-AML的诊断标准参照2022年第五版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》[2],包括男性患者11例，女性患者29例，中位年龄56(45～63)岁，第一肿瘤起病时均无放射性物质和有毒物质接触史。本研究均获得患者知情同意，并经我院医学伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1实验室检查

所有实验室数据通过查阅电子病历系统和实验室数据管理系统获得。

1.2.2治疗方案

AML患者分别接受DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、HAG(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子)或IA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)等标准方案化疗，缓解后进行巩固治疗，并进行CNSL预防性治疗，个别患者缓解后接受自体或异基因造血干细胞移植(HSCT)。

1.2.3疗效评价标准及疗效评价

完全缓解(CR)、形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复(CRi)、部分缓解(PR)、治疗失败。诱导化疗后3～4周进行骨髓检查评价疗效，完全缓解(CR)患者给予巩固化疗，部分缓解(PR)和原始细胞下降大于50%者给予第2次诱导化疗，2个疗程后进行疗效评价。

1.2.4随访

所有入选患者随访至2022年3月31日，总生存(OS)和无复发生存(DFS)通过查阅病历或打电话咨询获取。

1.3统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。

2、结果

2.1第一肿瘤患者临床情况

40例患者中，28例(70.0%)第一肿瘤为实体肿瘤，12例(30.0%)为淋巴瘤，其中包括弥漫大B细胞淋巴瘤6例(15.0%),T淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、间变T细胞淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤和套细胞淋巴 瘤各1例(2.5%)。实体瘤包括乳腺癌13例(32.5%),宫颈癌5例(12.5%),肺癌、食管癌和直肠癌各2例(5.0%),睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌和尤文氏瘤各1例(2.5%)。40例患者中37例(92.5%)有烷化剂治疗史，24例(60.0%)有拓扑异构酶抑制剂治疗史，20例(50.0%)有抗代谢药物治疗史，22例(55.0%)有植物药治疗史，2例(5.0%)有内分泌药治疗史，37例(92.5%)有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗史，14例(35.0%)有放疗史。

2.2 t-AML患者临床和实验室情况

40例患者第一肿瘤至t-AML的中位发病间隔期(第一肿瘤末次治疗结束至t-AML确诊时间)为21(16～41)个月，包括AML-M2a 1例(2.5%)、AML-M2b 3例(7.5%)、APL 10例(25.0%)、AML-M4 10例(25.0%)和AML-M5 16例(40.0%)。40例患者中，16例(40.0%)全血细胞减少，16例(40.0%)单独白细胞(WBC)减低，17例(42.5%)WBCT升高[其中3例(7.5%)为高白],40例(100.0%)红细胞(RBC)和血红蛋白(HGB)均减低，37例(92.5%)血小板(PLT)减少，有发热和乏力症状的各10例(25.0%)。免疫表型结果中，有24例(60.0%)伴淋系抗原表达，其中10例(25.0%)伴CD7表达，9例(22.5%)伴CD56表达，伴CD2和CD4表达的各6例(15%),伴CD25和CD19表达的各4(10.0%)例，伴CD10表达的1例(2.5%)。染色体结果中，正常核型13例(32.5%),异常核型27例(67.5%),复杂核型4例(10.0%),按染色体危险度分层，预后良好核型13例(32.5%),预后中等核型23例(57.5%),预后不良核型4例(10.0%)。融合基因结果中，18例(45.0%)融合基因阳性，其中PML-RARa阳性10例(25%),AML-ETO和MLL-AF9各3例(7.5%),CBFβ-MYH11和MLL-ELL各1例(2.5%)。基因突变结果中，27例(67.5%)基因突变阳性，其中ABCB1突变11例(27.5%),FLT3-ITD突变10例(25.0%),FLT3-TKD突变6例(15.0%),CYP2C19突变4例(10.0%),TET2突变3例(7.5%),IDH2、NRAS、KRAS和DNMT3A各2例(5.0%),KIT、ASXL1、TP53、CBL、RUNX1、NOTCH1、PTEN、PTPN11和BCOR各1例(2.5%),具体如 表1。

表1 40例t-AML患者实验室和临床情况

2.3 35例接受治疗t-AML患者的治疗情况

40例t-AML患者，有5例放弃治疗，35例接受正规化疗，19例(54.3%)达到CR,5例(14.3%)达到CRi, 2例(5.7%)达到PR,9例(25.7%)未缓解。3例患者达到CR后进行了HSCT(自体2例，异基因1例),其中2例持续缓解中，1例在移植6个月后死于感染。10例APL患者中，1例诱导治疗未结束死于脑出血，9例达到CR(8例80.0%)持续缓解，1例死于感染)。至随访结束，达到CR和CRi的24例(68.63%)患者中，有5例(20.8%)t-AML复发，中位无复发生存时间(RFS)为中位11.0(1.0～79.0)个月；35例接受治疗患者19例(54.3%)死亡，其中11例(31.4%)死于疾病进展，5例(14.3%)死于感染，死于DIC、脑出血和心肺衰竭各1例(2.9%),16例(45.7%)持续存活，中位整体生存时间(OS)为中位11.5(1.0～80.0)个月。

3、讨论

t-AML是指因肿瘤性或非肿瘤性疾病接受细胞毒药物化疗和(或)放疗而发生的AML[3];KAPLAN H等[4]的研究显示在259例t-AML病人中，86%有肿瘤病史，其中乳腺癌和淋巴瘤占50%。本在研究40例患者中，原发肿瘤中淋巴瘤占30.0%,乳腺癌占32.5%,肺癌、食管癌和直肠癌各占5.0%,睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌和尤文氏瘤各占2.5%,与既往文献报道基本一致。KAYSER S等[5]的研究显示从原发癌到t-AML的发潜伏期一般为4～6年，发病的年龄多在57～61岁。本研究40例患者中位年龄为56(45～63)岁，原发肿瘤与发生t-AML的间隔中位时间为21(16～41)个月，t-AML以APL、M4和M5为主。有关文献[6]报道t-AML血常规常特点常表现为WBC升高、贫血及PLT减少。而本研究中40例患者中，40.0%全血细胞减少，40.0%WBC减低，42.5%WBC升高，100.0%RBC和HGB均减低，92.5%PLT减少，有发热和乏力症状的各占25.0%,所以在治疗原发肿瘤期间出现难以纠正的全血细胞减少、贫血、WBC减低、PLT减少、WBC明显升高或者不明原因的发热和乏力症状时应考虑发生t-AML的可能。

t-AML致病不但与放疗和化疗致突变作用有关，也与个体的遗传易感性相关，但多数致病机制尚不明确，t-AML大体可分两类，烷化剂和放疗后继发的t-AML较多见，而TopoⅡ抑制剂相关t-AML占20%～30%,但临床上大多数t-AML患者都接受过烷化剂、放疗和TopoⅡ抑制剂治疗，所以常常难以区分[7]。ZHANG L等[8]认为烷化剂、TopoII抑制剂、抗代谢药物、苯及其衍生物以及放疗可增加治疗相关髓系肿瘤(t-MN)的发生率，并呈剂量相关性，但多种药物的联合治疗是否增加t-MN的风险仍需进一步研究。CALIP[9]等指出G-CSF增加t-MN的发生风险。本研究40例t-AML患者92.5%有烷化剂治疗史，60.0%有Topo II抑制剂治疗史，50.0%有抗代谢药物治疗史，55.0%有植物药治疗史，5.0%有内分泌药治疗史，92.5%有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗史，35.0%有放疗史，正如上述文献所说，大部患者都是联合用药化疗，而多药联合是否会加快t-AML有待于进一步的研究，但值得注意的是两例患者仅接受了放疗和G-CSF治疗，分别在12和21个月后继发APLT和M4,而1例甲状腺癌患者，没有进行化疗和放疗，仅接受131I治疗20个月后继发APL,既往KAYSER S等[5]的 研究也认为接受131I治疗后的甲状腺癌患者发生白血病的风 险升高。

伴淋系抗原表达的AML(Ly+AML)患者具有多样性和异质性，是一种特殊类型的AML,具有独特的临床特征[10]。梁建英等[11]的 研究显示Ly+AML占有原发性AML的35.4%,淋系抗原中以CD7表达最高，其次为CD19及CD2,少数患者伴CD10、CD20或多种淋系抗原共表达。而王婧婧等[12]的研究显示原发性AML常见的跨系表达的免疫表型有CD7、CD56、CD10和CD19等。而本研究中有24例60.0%伴淋系抗原表达，其中25.0%伴CD7表达，22.5%伴CD56表达，伴CD2和CD4表达的各占15.0%,伴CD25和CD19表达的各占10.0%,2.5%伴CD10表达，可见t-AML患者中Ly+AML比例明显高于原发性AML患者。

近年来利用NGS进行的t-MN基因组学研究中，细胞毒性药物治疗选择已有的细胞克隆参与烷化类相关的t-MN的发病机制，使细胞毒性药物诱导的基因组不稳定理论得到了更多的支持[13]。OK CY等[14]认为基因多态性及分子生物学的改变在t-AML中扮演着重要的角色，t-AML患者往往合并染色体异常，且多为预后不良的复杂核型。CHURPEK JE等[15]研究88例t-MN患者，在77例细胞核型异常的患者中5号和(或)7号染色体平衡易位较常见，其次是11q23染色体MLL基因重排、t(15;17)(q22;q12)、21q22,大于25%的患者出现t(9;11)(p22;q23)平衡易位。WOLFF等[16]报道显示可提供肿瘤家族史及细胞核型的41例t-MN中，三分之二患者有异常细胞核型，化疗暴露下7例出现MLL基因断裂重排，未接受化疗者无MLL基因断裂重排。DOHNER H等[17]的研究显示MLL基因断裂重排在原发AML患者中阳性率约5%。本研究染色体结果中，正常核型占32.5%,异常核型占67.5%,复杂核型占10.0%,按染色体危险度分层，预后良好核型占32.5%,预后中等核型占57.5%,预后不良核型占10.0%,异常核型与既往文献基本一致；融合基因结果中，45.0%融合基因阳性，其中PML-RARa阳性占25%,AML-ETO和MLL-AF9各占7.5%,CBFβ-MYH11和MLL-ELL各占2.5%,MLL基因断裂重排列明显高于原发AML。在这里想说的是，目前对t-AML的定义仅仅是以病史为导向的，其中一些可能是治疗后的，而不一定是治疗相关的，也就是说二者只是发病顺序的先后，未必有关联性，因此，对包括正常核型在内的预后中等核型组的t-AML患者的特征进行更详细的分类研究是非常必要的。

烷化剂通过DNA碱基的烷化直接导致DNA损伤，导致链间和链内交联、碱基对异常和DNA双链断裂，同时也可以引起TP53基因突变[18]。DOHNER H等[19]认为t-MN发生和肿瘤易感基因体细胞突变有关。CHURPEK JE等[15]报道的47例治疗相关白血病患者中，21%携带有害基因突变。OK CY等[14]的研究显示TP53和PTPN11在t-AML患者中发生率较高，而FLT和NPM1则发生率较低。本研究基因突变 结果中，67.5%基因突变阳性，其中ABCB1突变占27.5%,FLT3-ITD突变占25.0%,FLT3-TKD突变占15.0%,CYP2C19突变占10.0%,TET2突变3例(7.5%),IDH2、NRAS、KRAS、和DNMT3A各2例(5.0%),KIT、ASXL1、TP53、CBL、RUNX1、NOTCH1、PTEN、PTPN11和BCOR各占2.5%),可见本研究发生基因突变的t-AML患者比例明显高于既往文献，ABCB1和FLT3-ITD突变比例较高。

FELDMAN EJ等[20]认为t-AML疗效不及原发性AML,t-AML与原发性AML尽管诱导治疗后CR率和诱导相关死亡率差异均无统计学意义，但长期疗效仍不及后者，当前allo-HSCT是t-AML唯一可治愈的手段。SCHOCH C等[21]的报道指出t-AML患者的中位生存期约为6～12个月，五年生存率不足10%。本研究中40例t-AML患者，有5例放弃治疗，35例接受正规化疗，54.3%达到CR,14.3%达到CRi, 5.7%达到PR,25.7%未缓解。3例患者达到CR后进行了HSCT,其中2例持续缓解中，1例在移植6个月后死于感染。10例APL患者中，1例诱导治疗未结束死于脑出血，9例达到CR 80.0%持续缓解，1例死于感染。至随访结束，达到CR和CRi的68.63%患者中，20.8%t-AML复发，中位RFS为11.0(1.0～79.0)个月；35例接受治疗患者54.3%死亡，其中31.4%死于疾病进展，14.3%死于感染，死于DIC、脑出血和心肺衰竭各占2.9%,45.7%持续存活，中位OS为11.5(1.0～80.0)个月。

结合以上分析，与既往文献关于原发AML的报道相比，t-AML患者中跨系抗原表 达比例高，发生基因突变的比例 也高。

参考文献:

[1]袁芳芳,尹青松,李梦娟,等.8例淋巴瘤继发急性髓系白血病的临床病理特征及疗效[J]中华肿瘤杂志,2019.41(7):

[6]卢绮思,许娜,周璇,等.35例治疗相关血液肿瘤患者的临床特征及预后分析[J]中华血液学杂志,2016,37(3);

[7]林冬,张广吉,秘营昌,等.t(8;21)急性髓系白 血病治疗后继发治疗相关性骨髓增生异常综合征-例报告并文献复习J]中华血液学杂志,2018,39(1):

[10]王晚霞淋系抗原表达在评判急性髓系白血病预后中的价值[D].郑州:新乡医学院,2020.

[11]梁建英,马勤芬,朱明清,等.伴淋系抗原表达的急性髓系白血病的临床及MIC分型特征[J].中华血液学杂志,2007 ,28(11):776-7

[12]王婧婧,王超,闰晓爽,等.188例急性髓系白血病M2型患者的临床特征及预后分析[J] .中国实验血液学杂志,2019,27(5):1360

基金资助:国家自然科学基金项目(编号:82203572);

文章来源:姜艳红,焦扬,王浩等.治疗相关的急性髓系白血病实验室和临床特征分析(附40例)[J].现代肿瘤医学,2023,31(16):3081-3085.