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冠状动脉微循环疾病的病理生理机制及其治疗方法

2021-03-01 559 上传者：管理员

摘要：冠状动脉微血管疾病(CMVD)是影响冠状动脉微循环结构和功能的疾病的总称,通常合并心血管危险因素,并且会升高不良事件的发生风险。大量研究表明CMVD患者同时合并大血管动脉粥样硬化,这对其预后和处理具有重要意义。本文就CMVD的病理生理机制、简化分类方法及治疗方法作一综述,旨在为CMVD的治疗提供新方向。

关键词：
冠状动脉循环
冠状动脉微血管疾病
微循环
病理学
病理生理机制
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在20世纪初期,心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)已经成为发达国家中导致死亡人数最多的原因[1],通过这项统计数据可以发现CVD的发展正在发生着潜在的变化。CVD在解剖学上被定义为涉及心外膜冠状动脉的阻塞性动脉粥样硬化。但越来越多的研究发现血管结构和功能障碍能影响整个冠状动脉循环,包括微循环。临床中可以发现一部分患者没有显著阻塞冠状动脉病变,却仍存在心绞痛和呼吸困难的症状,因此将影响冠状动脉微循环本身的疾病称为冠状动脉微血管疾病(coronarymicrovasculardisease,CMVD)。因此,没有阻塞性斑块但有症状的患者可能仍然具有非阻塞性冠状动脉粥样硬化和微血管缺血,从而引起主要不良心血管事件(majoradversecardiovascularevents,MACE)的发生率升高。在过去的二十年中,随着侵入性检查和非侵入性检查的发展,动脉粥样硬化斑块破裂导致的心肌梗死(MI),特别是ST段抬高的急性心肌梗死的发生率显著降低,而继发性MI和射血分数保留心力衰竭(HFpEF)的住院率却急剧上升,这可能与CMVD有关。

目前关于CMVD的研究仍存在争议[2,3]。越来越多的研究[4]表明大多数CMVD患者合并冠状动脉粥样硬化,这可能为CMVD提供相应的治疗方法。大血管动脉粥样硬化与微血管缺血的相互作用是疾病诊断和治疗的基础,也是本综述的核心论点。本文总结了已知的CMVD的病理生理学,并根据严重程度和是否存在动脉粥样硬化将CMVD重新进行分类。突出了CMVD在特定人群中的重要性,包括肥胖、胰岛素抵抗、心肌损伤、HFpEF,以及非阻塞性和阻塞性冠状动脉疾病(CAD)。最后讨论了CMVD新的干预方法的作用。

1、CMVD的病理生理学

1.1结构和功能的异常

冠状动脉系统是由直径逐渐减小的、功能各不相同的血管段连续形成的血管网络。近端直径大的心外膜冠状动脉(>400μm)分出前小动脉(100～400μm)和小动脉(<100μm),后者与冠状毛细血管床(<10mm)直接相连。心外膜动脉具有主要传导功能,在正常条件下对冠状动脉血流的阻力最小,其直径受血流对管腔的剪切应力和内皮功能的调节。相比之下,前小动脉和小动脉构成了心脏的大部分阻力,通过调节和分配血流,从而适应冠状毛细血管对局部组织代谢的动态需求。

1.2冠状动脉血流量和心肌血流灌注的微血管调节

在正常的血管中,冠状动脉血流量和心肌血流灌注受小动脉张力的调节。通过张力的动态变化,冠状动脉血流在一定的灌注压范围内保持恒定。这些动态变化是由一系列复杂的机制引起的,包括肾上腺素的刺激,局部氧张力的变化,和对跨壁压力变化的反应。这有助于在心外膜动脉粥样硬化的发展和进展期间减轻心肌缺血。因为静息时心肌氧气摄氧量接近最大,心肌氧气输送是几乎完全依赖于冠状动脉的血流量。因此,心肌摄氧量的增加必须与冠状动脉血流量的增加成正比,从而防止心肌缺血。CMVD可以使冠状动脉血流减少,如果供需不平衡,可能导致亚临床或临床心肌缺血。

2、CMVD患者中血管的异常

2.1血管结构的异常

大部分CMVD与小动脉结构变化及微血管重塑有关,这些变化可以导致小动脉和微血管的狭窄甚至微血管的阻塞。虽然这些患者并不存在心外膜血管的动脉粥样硬化,但存在CVD的危险因素时,CMVD仍会因动脉硬化的存在而加重。一些研究表明,在肥厚型心肌病的患者中,微循环阻力指数(indexofmicrocirculatoryresistance,IMR)显示此类患者有显著的冠脉微循环功能障碍,可能和微血管重塑有关系[5]。并且发现其与糖尿病、高血压和肾功能损害等危险因素或弥漫性心外膜动脉粥样硬化有关。

2.2血管功能的异常

有充分的证据表明,冠状微血管的内皮功能障碍是CMVD的重要原因。血管内皮细胞通过释放血管活性物质(包括一氧化氮)在调节平滑肌功能中起关键作用。在正常情况下,乙酰胆碱和生理刺激(例如运动)可以使心外膜血管和微循环血管舒张,从而增加冠状动脉血流量和心肌灌注。然而,随着CVD危险因素和动脉粥样硬化的发展,血管内皮功能失调,血管对药物和生理干预的反应减弱,导致冠状动脉血流减少或血管舒张减弱,血流显著减少。

有证据表明许多CMVD患者也存在平滑肌细胞的功能异常。在糖尿病、代谢综合征、血脂异常、高血压、肥胖、吸烟、肾功能损害[6,7]的患者中发现罂粟碱、腺苷或双嘧达莫能减弱血管扩张反应,这些反应主要通过阻力血管的平滑肌松弛介导的。冠状动脉痉挛也是CMVD患者血管舒缩功能异常的原因之一。据报道,大约50%非阻塞性CAD合并稳定型心绞痛的患者中,发现乙酰胆碱可以诱导心外膜或微血管痉挛。冠状动脉痉挛的发病机制可能与动脉粥样硬化和内皮功能障碍密切相关。有证据表明在绝经期妇女中,雌激素的缺乏和CMVD有关[8],而自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关的慢性炎症也被认为是CMVD的危险因素[9]。

3、弥漫性非阻塞性动脉硬化的附加作用

在大多数有症状的CMVD患者中,心外膜冠状动脉经常合并存在弥漫性非阻塞性动脉粥样硬化。在一项患者存在胸痛但无阻塞性CAD的研究者,通过血管内超声显示,近70%～80%的患者冠脉存在弥漫性非阻塞性动脉粥样硬化或冠状动脉钙化。由此可见,非阻塞性动脉粥样硬化与CMVD的关联具有重要的临床意义。有证据表明超过50%具有动脉粥样硬化性冠状动脉不存在局部阻塞性狭窄,其显著的纵向压力梯度影响了冠状动脉血流和心肌灌注,这可能会导致心肌缺血和临床症状的出现。这也可能说明在临床试验中缺血症状与非阻塞性CAD之间的差异性[10,11]。其次,认识到非阻塞性CAD患者的症状可能与CMVD有关,也可以为其提供进一步检查以改善症状和治疗效果。

4、CMVD的简化分类法

2007年,Camici和Crea提出了CMVD的分类,用于描述可能发生CMVD的情况。然而,越来越多的证据表明,很多疾病的临床表现和发病机制与CMVD都存在一定的重叠。CMVD的严重程度与MACE的临床风险之间似乎也存在关联,冠状动脉粥样硬化与CMVD相互作用从而导致病情加重。

因此,根据CMVD的3个重要特征对其进行重新分类,包括动脉粥样硬化(无动脉粥样硬化,非阻塞性动脉粥样硬化或阻塞性动脉粥样硬化)、CMVD的严重性以及任何与之相关的临床风险。这种方法简单实用,可以在疾病的不同阶段辨识出CAD的风险。CMVD、CAD和危险因素之间可以相互作用,这也为CMVD提供了适当的治疗策略。

4.1CMVD不合并动脉粥样硬化

CMVD普遍存在于不合并动脉粥样硬化的疾病中。有大量数据表明在高血压、主动脉瓣狭窄和非缺血性心肌病(特发性、肥厚性、浸润性和应激性[12])的患者中存在CMVD。非缺血性心肌病中的CMVD存在是否会影响其疾病进展目前尚不清楚。然而,在所有这些疾病中,严重的CMVD与心内膜下缺血的病理生理学有关并且可以增加心肌应激性、亚临床心肌损伤和弥漫性间质纤维化,引起收缩和舒张功能恶化、心力衰竭和心律失常,以及不良心血管事件的发生。

4.2CMVD合并非阻塞性动脉粥样硬化

大部分CMVD患者虽然没有发现阻塞性病变,但都存在一定程度的动脉粥样硬化。一些患者在被诊断为非阻塞性CAD(最近描述为心肌缺血合并非阻塞性CAD和MI合并非阻塞性CAD[13])之前可能已经出现严重心肌缺血或急性心肌梗死,而在这些患者中,大多数存在动脉粥样硬化。很显然,CMVD合并非阻塞性动脉粥样硬化和单纯CMVD并不相同。相反,它代表了一个新的分类,具有独特的预后和治疗意义,并且确定伴有MACE的风险。实际上,这个分类代表了大多数的CMVD患者,包括心脏代谢疾病(即肥胖,代谢综合征和糖尿病),慢性肾病和HFpEF,以及性别上的差异[14]。

4.3CMVD合并阻塞性冠脉粥样硬化

CMVD在阻塞性CAD患者中也很普遍。在动脉粥样硬化早期及阻塞性狭窄的发展之前,内皮功能障碍和冠状动脉血管舒缩功能障碍就可能出现。在稳定的CAD患者中,微循环储备的减少加剧了上游狭窄冠状动脉的功能障碍,并可能诱发并加重心肌缺血。

在急性冠状动脉综合征导致的心肌损伤、斑块破裂以及再灌注损伤的发病机制中,CMVD也起一定的作用,严重并发症包括微血管阻塞。50%的ST段抬高型心肌梗死的患者经PCI术后会在不同程度上出现微循环阻塞,这与左心室不良重塑甚至死亡事件相关[15]。CMVD患者已经存在的动脉粥样硬化和一系列病理变化也共同导致微血管阻塞[16]。

心脏移植血管病变是原位心脏移植患者死亡的主要原因之一,也是1年后再次移植的主要原因。心脏同种异体移植物血管病变的发病机制包括心外膜冠状动脉的内膜增殖及心肌内小血管的中膜增厚,从而导致局限性心外膜冠状动脉狭窄、远端血管管腔弥漫性逐渐缩小、阻塞性微血管病变和毛细血管密度降低。最近的研究表明移植物功能障碍的标志物、冠状动脉血管舒缩功能障碍[17]和心血管事件风险增加之间存在显著的相关性。

5、治疗方法

5.1传统治疗方法的作用

CMVD的病理生理学是由多因素导致的,相互之间可以共存和叠加,所以到目前为止,CMVD的治疗大多属于经验性治疗。CMVD可能是某些患者症状的主要原因,也有可能是次要原因。目前没有专门针对CMVD的有效疗法。现行的治疗试验的结果受样本量不足和临床证据不足的限制。尽管如此,CMVD患者的常规管理方法包括以下几个方面。

5.2CVD潜在的危险因素的管理

在大多数CMVD患者中,CVD危险因素与动脉粥样硬化密切相关,危险因素的积极管理是治疗的重要目标。包括戒烟、减肥、充分控制血压、控制糖尿病和相关的代谢异常、控制血脂、改善营养和定期运动。优化的药物治疗可以降低稳定型CAD患者的心肌缺血,降低动脉粥样硬化斑块负荷,可能改善冠状动脉微循环功能。经过手术减轻体重也与微血管功能的改善有关,这也可能与改善其危险因素有关。

5.3抗血小板和降脂治疗

CMVD与动脉粥样硬化之间存在强烈的关联,即使在非阻塞性CAD患者中,低剂量阿司匹林(阿司匹林不耐受可选择替代的抗血小板药物)仍然是患者管理的重要组成部分。同样,他汀类药物用于动脉粥样硬化患者的治疗,最近的一项研究评估了56例高血压患者在开始使用瑞舒伐他汀10mg前后的冠状动脉血流贮备(CFR),在他汀治疗12个月后的CFR在统计学上有着显着改善(3.31±0.42)比(3.16±0.44),P=0.0015。这说明他汀类药物治疗可改善心肌缺血和CMVD。

5.4抗心肌缺血治疗

传统的抗缺血药物β-受体阻滞剂和短效硝酸酯类制剂应被视为CMVD症状管理的一线用药。在症状控制不佳的情况下,除β-受体阻滞剂外,钙拮抗剂和长效硝酸盐也可以通过舒张血管或缓解痉挛来改善症状。血管紧张素转换酶抑制剂(和血管紧张素受体阻断剂)可通过阻断血管紧张素II的强大血管收缩作用来改善冠状动脉微血管功能。因此,CMVD患者的冠状动脉阻塞性病变的血运重建可以改善症状及预后,尤其是在广泛的心肌缺血或血流限制的CAD患者中。

5.5抗心绞痛治疗

抗心绞痛治疗的药物种类很多,已在CMVD患者中进行了研究和评估[18]的药物包括伊伐布雷定、雷诺嗪、咪拉地尔,尼可地尔和曲美他嗪等。雷诺嗪是研究最好的药物之一,通过减少钠和钙超载来改善心肌灌注,从而使平滑肌细胞松弛和血管舒张。然而,在最近的随机安慰剂对照交叉试验中表明,雷诺嗪对CMVD患者的症状或冠状动脉微血管功能改变无显著益处[19]。一些小型对照前瞻性研究表明,在接受经皮吸收雌激素治疗后,患者在压力测试中胸痛发作次数及心肌缺血时间有所减少,但也有证据表明患者在长时间的持续治疗中获益减弱。

6、新型疗法的潜在作用

最近,在CVD风险升高的患者中,许多新型治疗方法表现出比传统疗法更好的结果,并且已获得美国食品和药物管理局批准[20,21]。虽然这些方法都没有明确针对CMVD患者进行过测试,但先前所回顾的证据表明这些方法中的一种或多种可能对CMVD有益。这些方法包括:冠状动脉血运重建、心脏移植术、脑啡肽酶阻滞剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素(PCSK)-9抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)-2抑制剂、胰高血糖素样肽(GLP)-1激动剂、抗炎治疗等。我国学者的研究表明,服用负荷剂量的通心络可显著降低术中无复流的发生率和减小术后6个月心肌梗死面积,但对术后心血管事件无显著影响[22],缺血性心脏病(IHD)风险的常见机制可能涉及炎症、内皮功能障碍和心肌细胞需氧量的增加,随之而发生微血管缺血、心肌损伤和心脏结构学受损。因此,更清楚地了解CMVD和CAD的共患病(包括胰岛素抵抗和HFpEF)之间的关系,可以指导新型全身治疗的发展,从而使患者获得更大的益处。

7、总结

CMVD代表了冠状动脉微循环的结构异常和功能异常,在心血管疾病中普遍存在,并且与MACE风险增加相关。当代证据支持大多数CMVD患者存在阻塞性或非阻塞性动脉粥样硬化,这对其预后具有重要意义。目前关于CMVD的数据有限,需要进一步的探索和研究。需要继续发展评估微血管疾病的病因、诊断和治疗的方法,以方便临床工作者对此疾病的进一步认识,给患者提供更好的治疗。同时CMVD、CAD和不良心血管病事件(包括心力衰竭等)的相互作用可能是促进心血管病新型治疗策略的关键。

参考文献：

[14]谷臣锋.冠状动脉微血管功能障碍研究进展[J].心血管病学进展,2017,38(3):338-342.

[15]吴源鸿,林冬铭,罗颖,等.冠状动脉无复流机制及评估方法研究进展[J].心脑血管病防治,2017,17(1):49-52.

[22]张运,陈韵岱,傅向华,等.冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识[J].中国循环杂志,2017,32(5):421-430.

石鑫,修春红,王琳鑫,翟瑗媛,陈媛,曾令泽,毕亚艳.冠状动脉微循环疾病的病理生理机制及其治疗方法[J].心血管康复医学杂志,2021,30(01):71-75.