摘要:目的 探讨健脾润肺愈痨汤联合抗结核四联对肺结核患者的临床疗效。方法 120例患者随机分为对照组和观察组,每组60例,对照组给予抗结核四联,观察组在对照组基础上加用健脾润肺愈痨汤,疗程3个月。检测临床疗效、中医证候评分、影像学指标(病灶吸收率、空洞缩小率)、T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、生化指标(IL-17、IL-10、IFN-γ)、Th17、Treg、Th17/Treg、不良反应发生率变化。结果 观察组总有效率、影像学指标高于对照组(P<0.05)。末次随访,2组中医证候评分、IL-10降低(P<0.05),T淋巴细胞、Th17、Treg、Th17/Treg、IL-17、IFN-γ升高(P<0.05),以观察组更明显(P<0.05)。2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 健脾润肺愈痨汤联合抗结核四联可安全有效地提高肺结核患者疗效,缓解症状,改善肺部病灶,增加免疫功能。
结核病是由结核分枝杆菌引起的感染性疾病,以肺部最常见,我国肺结核的发病率与死亡率在传染类疾病中均位列第二[1-2]。WHO发布的《2018年全球肺结核调查报告》显示,全球范围内结核病潜伏感染患者约占全球总人口的23%,而且新发结核病概率较高,是十大致死因素之一[3]。
肺结核感染患者自身会产生免疫应答反应,主要由CD4+T淋巴细胞参与,涉及人体细胞免疫、体液免疫,影响T细胞17/调节性T细胞(Th17/Treg)平衡态[4]。目前,临床针对肺结核大多采用四联疗法,主要药物有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等,但疗程较长,疗效不理想,易产生毒副作用,如胃肠道失调、神经系统损伤、肝损伤等[5]。中医将肺结核归属于“肺痨”范畴,认为其病位在肺,病机为先天禀赋不足加之后天失养,导致正气亏虚,外邪乘虚而入,伤及肺腑,日久所致脾气虚、肺阴虚。治疗应以益气健脾、养阴润肺为主[6-7]。本研究探讨健脾润肺愈痨汤联合抗结核四联对肺结核患者的临床疗效及对外周血Th17/Treg平衡的影响,现报道如下。
1、资料与方法
1.1一般资料
2021年1月至2022年12月就诊于昆明市第三人民医院的120例肺结核患者,按照入院顺序编号,录入计算机系统,抽签法将序号前60位的患者作为对照组,后60位的患者作为观察组。其中,对照组男性42例,女性18例;体质量指数18.4~28.1 kg/m2,平均体质量指数(22.91±1.53)kg/m2;病程0.5~5年,平均病程(2.15±0.79)年;年龄29~66岁,平均年龄(37.38±7.34)岁,而观察组男性39例,女性21例;体质量指数18.2~28.4 kg/m2,平均体质量指数(22.78±1.65)kg/m2;病程0.5~5.5年,平均病程(2.24±0.83)年;年龄31~65岁,平均年龄(36.69±7.51)岁,2组一般资料比较,差异无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。研究经医院伦理委员会批准(伦理批件号2020120111)。
1.2纳入标准
①依据临床表现、影像学检查、实验室指标检查结合现行指南中相关标准[8],临床确诊为肺结核;②年龄≥18岁;③依从性良好;④对涉及药物无过敏;⑤完成6个月抗结核初疗;⑥患者了解本研究,签署知情同意书。
1.3排除标准
①合并严重肝肾功能障碍;②合并恶性肿瘤;③妊娠期或哺乳期妇女;④尘肺或癫痫;⑤有严重慢性基础疾病。
1.4治疗手段
对照组给予抗结核四联[8],相关药物包括异烟肼片(山西康立生药业有限公司,国药准字H14023230,0.1 g)、吡嗪酰胺片(大同市利群药业有限责任公司,国药准字H14020717,0.25 g)、盐酸乙胺丁醇片(吉林省利华制药有限公司,国药准字H22022756,0.25 g)、利福平片(武汉久安药业有限公司,国药准字H42020853,0.15 g),剂量分别为每天0.3、1.5、0.75、0.45 g,强化期3个月,巩固期10个月;观察组在对照组基础上加用健脾润肺愈痨汤,组方药材黄芪20 g、黄精15 g、茯苓15 g、百合20 g、半夏12 g、陈皮15 g、桔梗15 g、杏仁9 g、白术15 g、枇杷叶15 g、当归12 g、白芍12 g、甘草9 g、百部9 g、薏苡仁12 g,每天1剂,水煎煮,早晚分服。2组疗程均为3个月,并均持续随访3个月。
1.5疗效评价
参照现行指南及文献[9],并结合影像学检查结果,(1)显效,患者症状基本消失,中医证候评分降低≥75%;(2)有效,患者症状有所好转,中医证候评分降低≥30%但<75%;(3)无效,患者症状未好转,中医证候评分降低<30%。总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。
1.6指标检测
1.6.1中医证候评分
辨证为气阴两虚证,包括精神萎靡、胸闷气短、自汗盗汗、四肢无力,每项得分0~3分,分值越高,症状越严重。
1.6.2影像学指标
1.6.2.1病灶
分为显著吸收(病灶吸收超过初始大小50%)、吸收(病灶吸收不足初始大小50%)、无变化(病灶较初始大小无明显变化)、恶化(病灶较初始大小明显增多或扩散)。病灶吸收率=[(显著吸收例数+吸收例数)/总例数]×100%。
1.6.2.2空洞
分为闭合(空洞闭合或阻塞闭合)、缩小(空洞直径缩小超过初始大小50%)、无变化(空洞直径较初始大小无明显变化或直径缩小不足初始大小50%)、恶化(空洞直径较初始大小明显增大)。空洞缩小率=[(闭合例数+缩小例数)/总例数]×100%。
1.6.3 T淋巴细胞
治疗前及末次随访采集患者空腹静脉血,离心取血清,采用SFLO全光谱流式细胞仪(杭州谱育科技发展有限公司)检测CD3+、CD4+、CD8+表达,计算CD4+/CD8+。
1.6.4生化指标
治疗前及末次随访采集患者空腹静脉血,离心取血清,采用ELISA法检测白介素(IL)-17、IL-10、干扰素-γ(IFN-γ)水平。
1.6.5 Th17、Treg表达及Th17/Treg
治疗前及末次随访采集患者空腹静脉血,采用流式检测仪检测Th17、Treg表达,计算Th17/Treg。
1.6.6不良反应发生率
治疗期间,参照《抗结核药品不良反应诊疗手册》[10]记录食欲不振、皮疹、肝肾功能异常、血压异常等不良反应发生情况,计算其发生率。
1.7统计学分析
通过SPSS 23.0软件进行处理,计量资料均符合正态分布,以
表示,组间比较采用t检验;计数资料以百分率表示,组间比较采用卡方检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2、结果
2.1临床疗效
观察组总有效率高于对照组(P<0.05),见表1。
表1 2组临床疗效比较[例(%),n=60]
2.2中医证候评分
末次随访,2组中医证候评分降低(P<0.05),以观察组更明显(P<0.05),见表2。
表2 2组中医证候评分比较(分,
2.3影像学指标
末次随访,观察组病灶吸收率、空洞缩小率高于对照组(P<0.05),见表3~4。
表3 2组病灶吸收率比较[例(%),n=60]
2.4 T淋巴细胞
末次随访,2组血清CD3+、CD4+表达及CD4+/CD8+升高(P<0.05),以观察组更明显(P<0.05),而CD8+无明显变化(P<0.05),见表5。
2.5生化指标
末次随访,2组血清IL-17、IFN-γ水平升高(P<0.05),IL-10水平降低(P<0.05),以观察组更明显(P<0.05),见表6。
表4 2组空洞缩小率比较[例(%),n=60]
表5 2组T淋巴细胞比较
表6 2组生化指标比较
2.6 Th17、Treg表达及Th17/Treg
末次随访,2组外周血Th17、Treg表达及Th17/Treg升高(P<0.05),以观察组更明显(P<0.05),见表7。
2.7不良反应发生率
2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表8。
表7 2组Th17、Treg表达及Th17/Treg比较
表8 2组不良反应发生率比较[例(%),n=60]
3、讨论
结核病是全球范围内最严重的传染性疾病之一,其发病率、病死率均较高,而且我国是WHO认定的结核病高负担国家[11]。本病防治的重点和难点在于临床不规范治疗出现的高耐药性,而且患者自身免疫力低下,单纯予以抗结核药物难以取得理想效果[12]。
中医肺结核归属于“肺痨”范畴,认为其病机主要在于两方面,一为患者自身正气亏虚所致体弱,二为外邪入侵机体[13],故治疗应以两者结合,即一为补虚,二为祛邪,以养阴、润肺、生津、益气、健脾、解毒为主要治法,联合抗结核药物以达固本培元、润肺祛虫之目的。健脾润肺愈痨汤中黄芪归脾、肺经,可补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血,为君药,可固肺气;黄精归脾、肺、肾经,可补气养阴、健脾、润肺;茯苓脾、肺、肾经,可利水渗湿、健脾、宁心安神;百合归心、肺经,可养阴润肺、清心安神;半夏归脾、肺、肾经,可燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结;陈皮归脾、肺经,可理气健脾、燥湿化痰;桔梗归肺经,可宣肺、利咽、祛痰、排脓;杏仁归肺经,可祛痰止咳、平喘;白术归脾、肺经,可健脾益气、燥湿利水、止汗;枇杷叶归胃、肺经,可清肺止咳、降逆止呕;当归归脾、心、肝经,可补血活血;白芍归脾、肝经,可柔肝止痛、平抑肝阳;甘草归心、脾、肺、胃经,可益气补中、祛痰止咳、调和诸药;百部归肺经,可润肺下气止咳、杀虫灭虱;薏苡仁归脾、肺、胃经,可利水渗湿、健脾止泻,诸药合用,共奏益气健脾、养阴润肺之功。本研究发现,观察组总有效率高于对照组,中医证候评分、病灶吸收率及空洞缩小率更优,提示健脾润肺愈痨汤联合抗结核四联临床疗效良好,可改善患者气阴两虚证候及肺部病灶。
结核杆菌感染大多为肺部感染,其原因在于人体免疫功能在正常情况下通常能将病灶局限于肺部,但随着病情的发展,肺结核患者免疫功能紊乱,易感染累及其他器官[14]。目前临床普遍认为,结核杆菌感染主要是T淋巴细胞介导的免疫应答反应,以CD4+为主[15]。Th17、Treg是除Th1、Th2外近年来新发现的亚群,两者平衡在人体免疫中起到重要作用,其表达变化会引起免疫功能改变,可能导致疾病的发生,同时前者主要分泌IL-17,该因子表达与机体免疫力密切相关,可抵抗多种病原体感染,促进免疫应答,并且肺结核感染免疫应答初期患者处于机体免疫抑制状态,故其IL-17水平较健康人群下降,而它以诱导细胞产生一系列趋化因子,介导免疫细胞在炎症部位募集,启动早期的免疫保护机制。本研究发现,末次随访观察组IL-17表达升高,提示患者免疫力得以改善[16]。
前期报道,IL-10是多功能负性调节因子,为Th2细胞细胞因子;IFN-γ是具有免疫调节作用的细胞因子,为Th1细胞;Treg细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群[17],它和Th17同为CD4+细胞亚群,在人体免疫调节中相互促进、抑制,当患者出现感染性疾病造成免疫功能紊乱时,会使Th17/Treg平衡被打破[18]。另外,患者感染结核杆菌后促炎性因子刺激机体T淋巴细胞分化,体内CD4+数量迅速升高并开始向Treg细胞转化,后者增加时会抑制Th17,使得机体对致病菌的抵抗能力下降,轴膜屏障受到破坏,机体免疫平衡被打破,导致免疫力下降,并且长期影响下人体免疫屏障被破坏,又会导致体内CD4+数量不足,影响Th17/Treg平衡,从而病情得以持续进展[19]。本研究发现,末次随访观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th17、Treg、Th17/Treg改善程度均优于对照组,提示健脾润肺愈痨汤联合抗结核四联可提高患者免疫功能,Th17/Treg趋于平衡;2组不良反应发生率无显著差异,提示中西医结合治疗安全可靠。
综上所述,健脾润肺愈痨汤联合抗结核四联可提高肺结核患者临床疗效,缓解症状,改善肺部病灶,增加免疫功能,而且安全性良好。但不足之处在于采用单中心临床试验,纳入样本量较少,结果不具备广泛代表性,今后将进一步完善。
参考文献:
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基金资助:云南省科技厅科技计划项目(202101AZ070001-079);
文章来源:伍迪,李萌,严磊,等.健脾润肺愈痨汤联合抗结核四联对肺结核患者的临床疗效[J].中成药,2024,46(08):2826-2829.
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目前主要用异烟肼、利福平等药物进行治疗肺结核,疗程长且易出现耐药性,易对肝等器官造成损伤,寻求新的治疗药物成为肺结核目前的研究重点。甘草酸二铵(diammonium glycyrrhizinate, DG)提取自中药甘草,具有抗炎、抗氧化、免疫调节等多种作用。研究显示,其可减轻百草枯诱导的肺泡Ⅱ型上皮细胞的损伤[3]。
2024-10-31结核病是全球单一传染源导致死亡的主要原因,其次是获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)。结核病是人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者的最大死因。众所周知,HIV会导致机体T细胞免疫严重受损,使HIV/结核菌感染个体更容易受到结核病进展的影响,并使结核病的准确诊断变得复杂化。
2024-10-28肺结核咯血是临床治疗的难点,药物治疗无法及时有效地控制病情,且复发率高[1]。手术治疗对患者身体状态要求较高,不易确定出血部位发生残留出血灶,难以获得理想治疗效果[2]。近年来,支气管动脉栓塞术(bronchial artery embolization, BAE)已广泛应用于支气管扩张症并大咯血的临床治疗,并取得满意疗效[3]。
2024-10-15结核病是由结核分枝杆菌感染而导致的经空气传播的呼吸道传染性疾病。世界卫生组织《全球结核病报告2022》显示我国为结核病发病例数排第3位的高负担国家,仍是结核病、利福平耐药结核病、耐多药结核病高负担国家。虽然近年来结核病的诊疗技术发展快速,但仍有1%~3%的患者由于病情进展会发展为需在重症监护室(intensive care unit,ICU)接受治疗的重症患者。
2024-10-10病原学检测阴性肺结核指无结核分枝杆菌病原学证据,按照《肺结核诊断WS 288-2017》相关标准临床诊断为活动性肺结核,包括病原学检测阴性和未进行病原学检测者,是结核病防治工作一大难点。世界卫生组织2023年报告显示,我国2022年报告的肺结核患者中有38%缺乏病原学诊断依据,尽管较2021年(42%)有下降,但仍处于全球较低水平。
2024-10-08目前我国仍是世界上结核病大国,其发病率逐年增长的趋势且呈面随着年龄增加逐步提高。一次培养结果呈现阴性或三次痰涂片抗酸杆菌检测结果呈现阴性的肺结核称为菌阴肺结核,由于大部分患者没有特异的临床表现,影像学特征也缺乏特异性、典型性,临床诊断较为困难。
2024-10-04对于肺结核合并糖尿病患者通过血糖控制结合西药规范化治疗,虽有一定的治疗效果,但也易出现耐药,导致疗效不佳,病情反复等[3]。中医通过辨证论治和病机剖析对于本病有丰富的治疗经验,认为本病属于“肺痨”范畴,病机在于外界邪毒入侵,加之自身气血亏虚,邪毒损伤肺脏所致[4]。
2024-09-10结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)与宿主的免疫反应相互作用,影响结核病的严重程度及临床治疗结果。而制定预防和控制结核病有效策略的主要障碍之一是对于宿主和MTB的相互作用知之甚少。因此,全面表征结核病患者的免疫景观就显得非常必要,这有利于进一步剖析与疾病严重程度相关的潜在变化。
2024-09-05肺结核为常见慢性传染病,其发病率、致死率高,在人类传染病防控中难度较大。肺结核的发生及发展与人体免疫水平密切相关,当免疫力强时患者感染结核分枝杆菌不会立即发病,免疫力下降时表现为活动性肺结核。T淋巴细胞在机体免疫中发挥重要作用,T淋巴细胞亚群紊乱是机体免疫功能下降的重要原因之一。
2024-09-05我国2022年结核病患者数排全球第三位糖尿病患者数居全球首位,肺结核合并糖尿病(简称“共病”)已成为一个重大的公共卫生问题。多项研究显示,肺结核与糖尿病相互影响,一方面感染结核分枝杆菌可能会影响糖尿病的治疗效果,另一方面糖尿病患者也是发生肺结核的高危人群,并且共病患者的治疗效果较差。
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