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复发性流产女性再次妊娠产科结局分析

2024-05-24 48 上传者：管理员

摘要：目的:探讨复发性流产(RSA)史对再次妊娠者妊娠期并发症发生及产科结局的影响。方法:选取2021年1月至2022年12月于郑州大学第二附属医院分娩的217例有RSA史产妇(RSA组)和434例无RSA史产妇(对照组)。RSA组根据既往是否有活产史分为原发性RSA组与继发性RSA组，根据末次自然流产类型及流产发生时间分为不同RSA亚组，分析各组间妊娠期并发症及产科结局情况。结果:RSA组的妊娠分娩年龄[(33.43±4.30)岁]显著大于对照组[(31.71±4.13)岁],差异有统计学意义(P<0.05)。单因素分析显示，RSA组的妊娠期高血压疾病、子痫前期(PE)、未足月胎膜早破(PPROM)、羊水过少、辅助生殖技术(ART)受孕发生率均高于对照组，新生儿体重、新生儿1min Apgar评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示，RSA是羊水过少(OR=3.673,95%CI为1.797～7.505)、早产(OR=2.542,95%CI为1.393～4.639)的独立危险因素。晚期流产组的早产发生率(32.3%)高于生化妊娠组(9.0%,P=0.005)及早期流产组(10.3%,P=0.004),流产>2次者的PPROM、早产发生风险高于流产2次者(P<0.05);原发性RSA组的羊水过少及ART受孕发生风险均高于继发性RSA组，新生儿1min Apgar评分低于继发性RSA组，差异均有统计学意义(P<0.05);孕期曾接受低分子肝素(LMWH)、羟氯喹或阿司匹林药物治疗与未用药患者妊娠并发症无明显差异(P<0.05)。结论:RSA女性再次分娩的年龄显著推后，存在明显的妊娠并发症高危因素，且发生妊娠期并发症及不良产科结局的风险增加；RSA病史是早产及羊水过少的独立危险因素；流产大于2次、晚期流产及原发性RSA不良产科预后更为突出，应重视RSA患者围产保健及孕期管理。

关键词：
复发性流产
妊娠期并发症
早产
羊水过少
自然流产
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复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指与同一性伴侣自然流产连续发生2次或2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失，包括生化妊娠，发生率约1%～5%[1],在育龄夫妇中的发生率约为3%,其复发风险随流产次数及女性生育年龄的增加而上升[2]。RSA多次妊娠失败严重影响女性的生殖健康及与生命后期的多种慢性疾病的发生有关。有研究报道，RSA女性再次妊娠后孕期的妊娠并发症总体发生率及多重并发症合并出现的概率高于正常女性[3],对RSA女性孕期和生命健康质量管理提出了更高要求。本研究通过回顾分析探讨RSA与产科结局的关系，为RSA女性的孕期管理提供参考。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2021年1月至2022年12月于郑州大学第二附属医院分娩的217例RSA产妇，按1∶2比例随机收集同期434例无RSA史单胎分娩产妇。纳入标准：单胎妊娠；既往有RSA史；≥28周分娩。排除标准：双胎及以上多胎妊娠；分娩孕周<28周；既往合并心脏病、肾病者。本研究实施前经医院伦理学委员会批准。

1.2观察指标

(1)一般情况：年龄、孕前体质量指数(body mass index, BMI)、产前BMI、孕期用药情况、是否使用人工辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)、孕产次、自然流产次数、末次流产孕周；(2)产科并发症：妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、妊娠期高血压疾病、子痫前期(preeclampsia, PE)、未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes, PPROM)、羊水过少、胎盘早剥；(3)妊娠结局：是否早产(preterm birth, PTB)、分娩方式、新生儿体重以及新生儿1、5、10min Apgar评分。

1.3研究方法

比较RSA组和非RSA组产妇一般情况、妊娠期并发症及产科结局。根据末次流产类型及时间分为生化妊娠组(即发生在妊娠5周内的早期流产，是指尿液或血清人绒毛膜促性腺激素阳性，而超声检查无妊娠囊的妊娠)、早期流产组(流产孕周<12周)、晚期流产组(流产孕周≥12周);根据流产次数分为流产2次组与流产>2次组；根据既往有无活产史[4]分为原发性RSA(无活产史)与继发性RSA(有活产史),活产指分娩孕周≥28周，且新生儿存活；根据孕期是否接受低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)、羟氯喹或阿司匹林治疗分为用药组与未用药组。

1.4统计学处理

采用SPSS 26.0软件，计量资料用

表示，采用t检验或t'检验。计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验或连续校正χ2检验。多因素分析采用二元logistic回归方法。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 RSA组与对照组一般资料

RSA组的妊娠分娩年龄、孕前及产前BMI大于对照组，新生儿出生体重及Apgar 1min评分低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 RSA组与对照组基本资料及产科结局分析(连续变量)、

2.2 RSA与对照组并发症及产科结局

RSA组中前置胎盘7例(3.23%)、产前出血2例(0.92%)、产后出血5例(2.30%)、胎儿生长受限3例(1.38%);对照组中前置胎盘8例(1.84%)、产前出血0例、产后出血3例(0.69%)、胎儿生长受限5例(1.15%);两组均无死胎分娩。RSA组产妇发生羊水过少、早产、妊娠期高血压疾病、PE、PPROM、剖宫产、低出生体重儿(low birth weight, LBW)、ART发生率显著高于对照组，新生儿体重、新生儿1min Apgar评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 RSA组与对照组妊娠并发症及产科结局分析(分类变量)[n(%)]

2.3不良妊娠结局的独立危险因素

以PE、PPROM、羊水过少、早产、LBW作为不良结局变量，控制年龄、孕前BMI、是否ART、GDM、过期妊娠、早产等主要混杂因素，多因素logistic回归分析发现RSA是羊水过少(OR=3.673,95%CI为1.797～7.505,P<0.05)、早产(OR=2.542,95%CI为1.393～4.639,P<0.05)不良妊娠结局的独立危险因素，见表3。

表3 RSA组与对照组不良结局多因素分析

2.4 RSA组内各亚组比较结果

2.4.1流产次数对产科结局影响

流产次数>2次时PPROM、早产、LBW发生风险高于流产2次，差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。将以上变量作为不良结局变量，排除年龄、孕前BMI、是否ART、GDM、早产等主要混杂因素后进行多因素logistic回归，发现流产次数>2次时PPROM(OR=4.403,95%CI为1.364～14.207)、早产(OR=2.143,95%CI为1.292～3.554)发生风险仍高于流产2次，差异有统计学意义(P<0.05)(表5)。

表4流产次数对妊娠并发症及产科结局的影响

2.4.2 RSA类型对妊娠并发症影响

原发性RSA组女性年龄小于继发组，新生儿1min Apgar评分低于继发组，差异有统计学意义(P<0.05)。原发性RSA组ART受孕及羊水过少发生风险均高于继发性RSA组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6、7。排除年龄、妊娠期高血压疾病、过期妊娠等主要混杂因素后进行多因素logistic回归，发现原发性RSA发生羊水过少的风险是继发性RSA的13倍(OR=13.496,95%CI为1.704～106.928,P=0.014)。

2.4.3末次流产形式和发生孕周对妊娠并发症影响

末次流产为生化妊娠、早期流产、晚期流产组间GDM、妊娠期高血压疾病、PE、PPROM等发生率无明显差异(P>0.05),而早产发生风险有统计学差异(P<0.05),组间进行两两比较提示末次流产为晚期流产早产发生率高于末次流产为生化妊娠及早期流产，差异有统计学意义(P<0.01),见表8、9。

表6 RSA类型对妊娠结局的影响(计量资料)

表7 RSA类型对妊娠并发症及产科结局的影响(定性资料)[n(%)]

表8末次流产形式和发生孕周对妊娠并发症的影响[n(%)]

表9末次流产类型及发生孕周对早产的影响(n)

2.4.4孕期是否使用药物对妊娠并发症影响

孕期使用LMWH、羟氯喹、阿司匹林药物治疗与未用药患者总体并发症发病率无明显差异(P>0.05),见表10。

表10是否药物治疗对妊娠并发症的影响[n(%)]

3、讨论

3.1 RSA患者的妊娠并发症发生高危因素

本研究显示，与正常女性相比，RSA女性年龄更大，孕前及产前BMI更高，孕期体重增长较少，更易接受辅助生殖受孕，且RSA女性新生儿出生体重、新生儿1min Apgar评分均低于正常女性；继发性RSA女性年龄显著大于原发性RSA,原发性RSA女性更易接受辅助生殖技术受孕。Field等[5]发现有RSA史的女性更可能肥胖、接受辅助生殖受孕，与本研究结果相符。

3.2 RSA患者的不良产科结局

胚胎着床和胎盘形成是一复杂过程，取决于胚胎和母体之间的相互作用，而绒毛膜滋养层细胞对螺旋动脉的血管重塑过程在成功植入和胎盘发育中起关键作用。2009年Romero等[6]提出产科大综合征这一概念，包括PE、宫内生长受限、早产胎膜早破、早产、死胎和反复流产等产科并发症。RSA与胎盘相关疾病具有一些相同致病因素。Cartwright等[7]提出，胚胎缺陷植入会导致妊娠丢失，部分受损的植入缺陷会导致妊娠晚期并发症，二者是产科大综合征中致病因素严重程度和疾病发病时间的不同体现。本研究单因素分析显示，RSA女性较非RSA女性发生GDM、妊娠期高血压疾病、PE、PPROM、羊水过少、早产、LBW几率增加，多因素分析发现RSA是羊水过少、早产发生的独立危险因素。Rasmark等[8]一项回顾性队列研究发现，与没有RSA女性相比，RSA女性的PE、死产、胎儿生长受限、早产、胎盘早剥发病率增加，早产和重度PE与RSA的相关性最强。

本研究发现，孕期曾接受LMWH、羟氯喹或阿司匹林药物治疗对总体妊娠并发症无明显改善，但有相关研究表明，阿司匹林[9]及LMWH[10]可降低胎盘相关并发症发生风险。本研究为回顾性研究，未干预RSA患者孕期用药，且部分用药患者本身病情较重，妊娠并发症风险较高，未发现用药组与未用药组之间妊娠并发症发生率有明显差异，未来可进行前瞻性研究，进一步分析不同药物对RSA女性妊娠并发症的预防作用。

3.3 RSA与羊水过少、早产发生的关系

RSA与许多妊娠并发症相关[11]。本研究发现，RSA是羊水过少、早产的独立危险因素，且原发性RSA患者较继发性RSA患者发生羊水过少风险更高。目前有关RSA与羊水过少之间的关系研究结果尚不一致。一项前瞻性队列研究发现，RSA患者羊水过少发生风险高于正常人群(OR=2.90),与本研究结果相符。羊水过少被认为是胎盘衍生妊娠相关并发症。目前多数学者认为，妊娠晚期胎盘功能减退、胎盘灌注不良是羊水过少的主要因素[12],这也是RSA的病因之一。

RSA和早产之间的关联得到多个文献证实。Wu等[13]一项荟萃分析纳入18项相关研究，包括58766例有RPL病史和2949222例无RPL病史的女性，随机效应荟萃分析观察到早产的总体OR值为1.60,随流产次数增加，早产风险增加，这在本研究中得到充分验证。本研究还发现，RSA女性末次流产为晚期流产时，早产发生风险较生化妊娠和早期流产更高。Rasmark等[8]研究发现，原发性和继发性RSA与早产、先兆子痫和胎盘早剥的风险增加有关。Shapira等[14]研究发现，原发性RSA是早产的独立危险因素，与本研究结果不符。RSA和早产的发生均由多种病因所致，如子宫腔异常、感染等，二者是否为因果关系尚存争议。有学者认为，多次流产造成的宫颈机械性损伤、子宫内膜感染及宫腔内微生物群改变是导致RSA患者早产风险增加的原因之一[15]。Bhattacharya等[16]认为，RSA与早产之间的关联很可能是胎盘功能障碍的共同原因之一，临床可将RSA患者归类为早产的高风险人群。

3.4 RSA与其他并发症发生的关系

本研究单因素分析发现，RSA女性GDM(OR=1.169)、PE(OR=2.572)、PPROM(OR=2.451)的发生风险高于正常女性，但不是这些并发症发生独立危险因素。研究表明，RSA患者PE发生风险更高，且在早产的RSA患者中，RSA病史与PE间关联性更高[8]。本研究中RSA患者的GDM发病率最高，但单因素分析发现RSA患者与对照组的GDM发病率无明显差异。国外一项回顾性队列研究(17670例)发现，有连续2次流产史女性再次妊娠发生GDM的风险是无流产史或有1次流产史女性的1.69倍[17]。另有研究表明，RSA女性与正常女性的妊娠期高血压疾病和GDM发病率差异无统计学意义[18]。未来可扩大样本量通过良好设计的研究进一步证实。

目前有关RSA与LBW的研究较少，Desta等[19]提出，既往有流产史(包括人工流产与自然流产)的女性发生LBW的风险是无流产史女性的2倍(RR=1.87)。本研究中RSA患者的LBW发生率增加，但排除早产等混杂因素后，RSA组与对照组的LBW发生率无明显差异，考虑与RSA患者早产发病率增加，从而导致LBW发生率增加有关。

综上所述，RSA是早产与羊水过少的独立危险因素，RSA女性妊娠并发症及产科不良结局发生风险较正常女性高，且随着流产次数增多，发生风险增大，既往无活产史的RSA女性更易发生产科不良结局，这提示RSA女性再次妊娠时应采取措施预防妊娠并发症及不良产科结局的发生，为其提供个性化和有效的治疗。

参考文献:

[1]自然流产诊治中国专家共识编写组.自然流产诊治中国专家共识(2020年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,36(11):1082-1090

[11]葛云鹏,李佳钋,乔宠.复发性流产与妊娠并发症及防控[J].中国计划生育和妇产科,2023,15(2):8-13

文章来源:张婧文,崔金全,王娜.复发性流产女性再次妊娠产科结局分析[J].现代妇产科进展,2024,33(05):340-344+351.