尿路感染是临床常见病与多发病，尤以女性患者居多。该病主要是指病原微生物侵袭输尿管、膀胱、尿道等泌尿系统而引起的炎症性疾病。临床常表现为尿频、尿急和尿痛等膀胱刺激征表现，并可见少腹拘急疼痛、腰酸疼及发热等症状[1]。根据感染部位的不同，可将其分为上尿路感染和下尿路感染。上尿路感染主要包括急、慢性的肾盂肾炎和输尿管炎，下尿路感染主要指膀胱炎和尿道炎。西医在治疗下尿路感染方面多应用抗菌药和抗生素，但长期使用会导致病原微生物产生细菌耐药性，并会导致胃肠道反应、损伤肝肾功能等，从而影响临床效果[2-3]。因此寻找一种更为有效的治疗方案尤为重要。尿路感染归属于中医“淋证”范畴，中医辨证论治的治疗特点使其在本病治疗方面具有独特优势。八正散作为中医经典方剂，出自于宋代《太平惠民和剂局方》,距今已有九百多年的历史，且沿用至今。该方具有清热泻火，利水通淋之功效，临床上常用来治疗湿热淋证[4-6]。本研究选取在我院治疗的141例经过中医辨证分型为湿热下注证的女性下尿路感染患者作为研究对象，评价单独应用和联合使用西医广谱抗菌药左氧氟沙星和中药八正散的治疗效果及其具体作用机制。

1、资料与方法

1.1 实验设计

采用随机对照双盲研究，样本量计算使用StatBox计算系统，基于已有文献报道，八正散、左氧氟沙星片以及八正散联合左氧氟沙星片的有效率分别为88.4%、75.68%、97.30%[5-6],3组比例为1∶1∶1,一类错误(α)取0.05,二类错误(β)取0.2。按照20%的脱落率计算，每组样本量各47例。

1.2 一般资料

选取2021年1月—2022年6月天津中医药大学第二附属医院收治的141例女性下尿路感染患者，采用随机数字表法分为八正散组、联合组和对照组各47例。3组患者年龄、病程、感染病原菌等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本次研究经医院伦理委员会批准(伦理审查批件号：2020-043-02)。西医诊断标准参考《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2019版)》[7]中相关下尿路感染的诊断标准。中医诊断标准参考《中医临床诊疗术语证候部分》[GB/T16751·3-1997][8]及《中医内科学》[9]。主症：尿急、尿频、尿道灼热刺痛。次症：尿黄赤、腰痛、小腹胀痛、盗汗、腰膝酸软、可伴发热。舌脉象：舌质红，苔黄腻或白腻，脉弦数或滑数、细数。具备主症，兼见次症和舌脉象中至少3项即可诊断为下焦湿热证。纳入标准：①符合下尿路感染西医诊断标准。②中医辨证为湿热下注证证。③年龄在18～60岁的女性。④菌培养对左氧氟沙星敏感者。⑤患者及家属签署知情同意书。排除标准：①年龄<18岁或>60岁。②妊娠期及哺乳期妇女或计划生育者。③对本课题所用药物过敏者。④既往菌培养结果对左氧氟沙星不敏感者。⑤复杂性尿路感染者。⑥需联合使用其它抗菌药物进行治疗者。⑦合并神经源性膀胱、泌尿系结石、结核或梗阻、肾乳头坏死、肾周围脓肿等患者。⑧严重心、脑、肝、肺、肾等其他系统疾病及晚期肿瘤者。剔除和脱落标准：①患者自行退出实验停止用药。②患者依从性较差。

表1 3组患者一般资料比较

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

嘱患者多饮水、清淡饮食、勤排尿、注意阴部清洁。予左氧氟沙星片(第一三共制药有限公司，国药准字H20040091,规格：0.1g)0.2g, 每日2次口服。连续用药2周。

1.3.2 八正散组

基础医嘱同对照组，予八正散汤剂治疗。八正散药物组成包括：滑石25 g, 木通10 g, 车前子20 g, 瞿麦15 g, 萹蓄12 g, 山栀子仁15 g, 大黄6 g, 灯芯草3 g, 甘草10 g。每日1剂，水煎，早餐与晚上分服。连续治疗2周。

1.3.3 治疗组

基础医嘱同对照组，予八正散汤剂联合左氧氟沙星片治疗。西药与中药汤剂服药间隔30 min, 连续治疗2周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分

记录两组患者治疗前后中医证候积分，积分标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]包括尿频、尿急、尿道灼热刺痛、尿黄赤，按照严重程度分成4个等级，无症状(0分)、轻度症状(2分)、中度(4分)、重度(6分)。

1.4.2 尿液指标检测

治疗2周后采集患者清晨中段尿样本，检测尿常规，包含白细胞计数等。采用尿细菌培养法检测尿液中是否有原感染病原体，计算转阴率。

1.4.3 炎症因子水平检测

分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血，离心处理，2000 r/min, 10 min, 取上层血清。采用发光免疫法检测血清中降钙素原(procalcitonin, PCT)水平，采用酶联免疫吸附试验检测C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。

1.4.4 疗效标准

治愈：临床症状、体征完全消失，尿常规正常，不同时间段连续2次尿培养为阴性，炎症因子水平正常，中医证候积分与治疗前相比减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，尿常规等各种实验室检查指标接近正常，但仍有部分指标未完成恢复，中医证候积分与治疗前相比减少≥70%。有效：临床症状、体征有所改善，相关实验室检查指标有所改善，但未达到正常范围，中医证候积分与治疗前相比减少≥30%。无效：临床症状、体征无改善甚至加重，相关实验室检查指标无改善，中医证候积分与治疗前相比减少<30%。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.5 不良反应

在治疗过程中随时观察患者有无腹痛、腹泻、呕吐、过敏等不良反应并记录。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计量资料以

表示，采用t检验。计数资料用数字或百分比表示，应用卡方检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 3组患者中医证候积分比较

3组患者治疗后尿频、尿急、尿道灼热刺痛、尿黄赤症状较治疗前均有明显改善(P<0.05);与对照组相比，八正散组、联合组患者以上症状改善效果更佳(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者中医证候积分比较(分,

2.2 3组患者尿液指标比较

3组患者治疗后尿白细胞计数、尿培养转阴率均明显改善(P<0.01);与对照组相比，八正散组和联合组患者尿白细胞计数显著减少(P<0.01),联合组患者尿培养转阴率升高(P<0.05);与八正散组相比，联合组尿白细胞计数下降显著(P<0.01)。见表3。

2.3 3组患者炎症因子水平比较

3组患者治疗后PCT、CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平均明显下降(P<0.01);与对照组相比，八正散组和联合组患者炎症因子水平显著减少(P<0.05);与八正散组相比，联合组PCT、TNF-α水平下降显著(P<0.05)。见表4。

表3 3组患者尿液指标比较

2.4 3组患者临床疗效比较

八正散组、联合组、对照组患者总有效率分别为85.11%、91.49%和74.47%,与对照组相比，联合组的有效率较高(P<0.05),见表5。

2.5 不良反应情况比较

治疗期间，对照组出现1例腹痛、腹泻，八正散组和联合组各出现1例恶心。3组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 3组患者炎症因子水平比较

表5 3组患者临床疗效比较[n,n(×10-2)]

3、讨论

尿路感染是仅次于呼吸道感染的第二大感染性疾病，全世界每年发病率高达2.5亿。据统计，40%～50%的女性在一生中会患上此病，其中25%的患者可能会复发[11]。以大肠埃希菌为主的革兰阴性杆菌是其常见的致病菌。左氧氟沙星作为第三代广谱抗生素，是一种常见的喹诺酮类药物。对大部分肠杆菌科细菌、革兰阴性菌具有较强的作用[12],因此临床上常用来治疗尿路感染。但左氧氟沙星也会导致皮肤过敏、腹胀、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及头痛、嗜睡、眩晕、癫痫等神经系统不良反应[13]。

中医认为尿路感染的主要病机为湿热蕴结下焦，肾与膀胱气化不利。湿热之邪为其主要病理因素。肾与膀胱为其病之所在。《素问·六元正纪大论》中首次记载本病为“淋”、“淋溲”,并指出小便淋沥不畅，甚或闭阻不通为本病的主要临床表现。汉代张仲景在《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治》中也对本病进行了描述，“淋之为病，小便如粟状，小腹弦急，痛引脐中”,并指出“热在下焦”为其基本病机。隋代巢元方在《诸病源候论·诸淋病侯》中亦将本病病机概括为“诸淋者，由肾虚而膀胱热故也”。临床上也多采用清热祛湿之法进行治疗。本研究所应用的八正散由滑石、木通、车前子、萹蓄、瞿麦等组成，为清热祛湿之剂。方中以滑石、木通作为君药。滑石味甘、淡，性寒，能够滑利窍道、利尿通淋、清热渗湿。体外研究发现，滑石具有较好的抗菌作用[14]。木通性凉， 味苦，具有利水通淋、清心泻火之功效。现代药理学研究发现木通水煎剂对大鼠和家兔有利尿作用，且对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓假单胞菌具有明显杀菌作用[15]。方中以车前子、萹蓄、瞿麦作为臣药，三者均是清热利水通淋的常用药。车前子味甘，性寒，常用来治疗热淋涩痛、水肿胀满等症状。现代药理学研究表明车前子具有利尿、保护肾脏、抑制炎症反应等作用[16]。萹蓄味苦，微寒，可用于治疗五淋白浊、膀胱热淋、小便短赤等。多项研究发现萹蓄具有显著的利尿作用，且能够抑制革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌[17-18]。瞿麦味苦、性寒，能够利尿通淋、活血通经。研究表明其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、副伤寒沙门杆菌等均有较强的抑菌作用[19],且能够下调肾脏组织CRP、IL-6等炎症因子浓度，减轻炎症造成的血管损伤，从而发挥抗炎、保护肾脏的作用[20]。八正散中佐以山栀子仁起到通利水道、清泄三焦之功效，从而使君药和臣药的清热利尿通淋作用增强。药理学研究发现栀子对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、结核杆菌等有中等强度的抑制作用[21]。方中应用能够荡涤邪热的大黄，使湿热之邪从大便而去，家兔实验证实大黄能够减少肾小管对Na+的重吸收， 进而发挥利尿作用[22]。加入甘草作为佐使之用，可调和诸药，同时又起清热、缓急止痛之功效。最后煎加灯心草从而增加利尿通淋之力。灯心草对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌等亦具有抗菌的药理作用，而且具有显著的抗炎作用，能够减少炎症细胞中一氧化氮、白细胞介素-1β和IL-6的释放[23-24]。以上诸药配伍共达清热泻火，利水通淋之功效。

本研究通过对八正散联合左氧氟沙星对其的临床疗效对比分析，结果显示与对照组相比，八正散组、联合组患者尿频、尿急、尿道灼热刺痛、尿黄赤等症状改善效果更佳显著，尿白细胞计数显著减少，PCT、CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平均明显下降，联合组患者尿培养转阴率升高；与八正散组相比，联合组尿白细胞计数下降显著(均P<0.05)。说明八正散联合左氧氟沙星能够通过缓解炎症反应，提高尿培养转阴率，缓解患者临床症状，总有效率高达93.62%,优于单独使用西药左氧氟沙星。与单独使用中药八正散相比，减少尿液中白细胞计数方面改善效果较好，其他两组比较无明显差异。对于无效病例，再次检查病原体为大肠埃希菌，考虑为患者存在耐药性或存在梗阻性疾病等易使感染顽固的因素，因此更换治疗方案，并针对顽固因素采取相应治疗措施。尿路感染主要是由于细菌感染，病原微生物在尿液中生长繁殖，损伤尿路组织或黏膜，因此该过程会导致大量炎症因子的分泌释放。PCT作为降钙素的前体蛋白，是由甲状腺滤泡旁细胞合成的，正常情况下机体内水平较低。但感染状态下，可直接由病原微生物产生的毒素或间接通过宿主反应刺激机体组织细胞产生大量PCT[25]。因此尿路感染患者血清中的PCT含量急剧上升，目前该指标已广泛应用于临床作为诊断感染的标志物[26]。CRP是机体有核细胞合成的一种低分子蛋白，健康机体内其含量较少，当发生感染或组织损伤时，其水平会在48h内迅速升高，从而促进巨噬细胞的吞噬作用，减轻炎症反应，故CRP在一定程度上也反应了患者的受感染情况。在临床上常与PCT合用从而评估患者病情，以确定治疗方案[27]。 IL-6、TNF-α是激活CRP的上游细胞因子， 是重要的炎性递质和调节因子，当机体受到感染时能够促进各种炎症细胞迅速增殖， 增加CRP的表达水平[28]。说明八正散联合左氧氟沙星治疗尿路感染的作用机制可能是通过降低PCT、CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平，缓解炎症反应，从而达到治疗效果。陈豪特等[29]研究发现左氧氟沙星能够抑制和杀灭膀胱细菌粘附，改善膀胱颈炎症细胞、间质纤维组织增生，从而杀灭致病菌。贺天文等[30]通过大鼠实验研究发现八正散和左氧氟沙星能够缓解肾集合管上皮细胞坏死、脱落及炎症反应保护肾功能，并降低CD4、CD8淋巴细胞提高免疫功能，从而治疗尿路感染。刘樊等[31]通过建立复杂性尿路感染大鼠模型，结果显示八正散联合左氧氟沙星可以通过降低血清中IL-6、IL-8、CRP炎症因子表达，抑制肾脏组织Toll 样受体 4(TLR4 )信号通路的关键蛋白表达发挥治疗作用。

4、结论

八正散联合左氧氟沙星治疗女性下尿路感染患者(湿热下注证)疗效显著，能够明显改善患者临床症状，且作用机制与降低PCT、CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子水平，缓解炎症反应密切相关，且联合使用优于单独使用，该方案值得临床进一步推广应用。但本研究对于其作用机制的研究较为浅显，后续可开展基础实验，运用现代生物学技术手段，深层次分析其具体作用机制。

参考文献:

[1]尿路感染诊断与治疗中国专家共识编写组.尿路感染诊断与治疗中国专家共识(2015版)——复杂性尿路感染[J].中华泌尿外科杂志,2015,36(4):241-244.

[2]许继权,梁林慧.尿路感染的类型､病原菌及治疗研究进展[J].航空航天医学杂志,2021,32(9):1101-1102.

[4]范近林,屈晓东.八正散加减联合左氧氟沙星治疗淋证的临床效果[J].临床医学研究与实践,2020,5(34):153-155.

[5]乔蕾,彭怀文,杨杨.八正散加减联合左氧氟沙星治疗急性下尿路感染的临床观察[J].中国中医急症,2020,29(7):1266-1268.

[6]张新瑶,蒋锴.八正散加减治疗小儿急性细菌性下尿路感染(湿热下注证)的临床疗效观察[J].科学咨询(科技·管理),2022(5):61-63.

[7]孙颖浩,黄健.中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南[M].北京:科学出版社,2019:205.

[8]国家技术监督局.国家标准中医临床诊疗术语:证候部分[S].北京:中国标准出版社,1997:46-47.

[9]田德禄.中医内科学[M].北京:中国中医药出版社,2005:176-177.

[10]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究技术指导原则(试行)[S].北京:中国医药科技出版社,2002:29-32.

[12]王艳琴.头孢唑肟钠联合左氧氟沙星对尿路感染患者炎症因子水平的影响[J].西藏医药,2021,42(4):79-81.

[13]陈思宇.左氧氟沙星不良反应及临床药师处理对策[J].临床合理用药杂志,2022,15(25):174-176.

[14]朱禹,岳仁宋.滑石的历史沿革､化学成分及其致癌性的研究进展[J].中药材,2021,44(5):1278-1283.

[15]张怀阳.木通､关木通､川木通的应用鉴别[J].中医临床研究,2019,11(04):13-15.

[16]李潮,温柔,严丽萍,等.车前子的品种､炮制及质量评价研究概况[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(5):224-232.

[17]程伟,刘琳,朱丹丹.中药萹蓄本草考证及现代药理研究[J].辽宁中医药大学学报,2020,22(1):4-7.

[18]郑泽生,杨爱梅,张富禄,等.萹蓄草提取物的抗氧化和抑菌活性研究[J].中医药学报,2019,47(5):55-58.

[19]程霜杰,李燕,袁明智,等.瞿麦化学成分及药理作用研究进展[J].中华中医药学刊,2021,39(3):134-139.

基金资助:天津市中医药管理局·中医中西医结合科研课题(2021112);

文章来源:李昭融,吕莹,张妍琪.八正散联合左氧氟沙星治疗女性下尿路感染患者临床疗效[J].西部医学,2024,36(09):1365-1370.