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烯丙雌醇联合地屈孕酮治疗先兆流产高龄初产妇的临床研究

2025-01-02 148 上传者：管理员

摘要：目的观察烯丙雌醇片联合地屈孕酮片治疗先兆流产高龄初产妇的临床疗效及其与核因子活化B细胞κ轻链增强（NF-κB）信号通路的关系。方法将先兆流产的高龄初产妇患者随机分为试验组和对照组。对照组给予地屈孕酮片口服，初始剂量为每次30 mg,后续剂量为每次20 mg,tid;试验组在对照组治疗的基础上给予烯丙雌醇片每次5 mg,每天4次。2组患者均持续治疗14 d。比较2组的患者子宫血流搏动指数（PI）与血流阻力指数（RI）、性激素水平、NF-κB、核因子κB p65亚单位（p65）、核因子κB激酶β亚单位（IKK-β）表达。分析NF-κB信号通路及阴道超声参数的相关性，并进行安全性评价。结果试验过程中共脱落5例，最终试验组和对照组分别纳入91例和59例。治疗后，对照组和试验组的保胎成功率分别为79.66%和91.21%,在统计学上差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，对照组和试验组的腹痛时间分别为（5.89±0.94）和（4.26±0.81）d,阴道出血时间分别为（4.75±0.72）和（3.71±0.69）d, PI分别为2.59±0.32和2.15±0.39,RI分别为0.75±0.15和0.69±0.12,β-人绒毛膜促性腺激素水平分别为（6 840.31±742.35）和（8 042.46±704.51）U·mL-1,孕酮水平分别为（29.02±3.26）和（32.18±2.62）nmol·L-1,雌二醇水平分别为（914.20±84.34）和（1 094.37±85.29）pg·mL-1,NF-κB mRNA相对表达水平分别为0.81±0.12和0.74±0.11,p65mRNA相对表达水平分别为0.87±0.11和0.82±0.13,IKK-βmRNA相对表达水平分别为0.85±0.14和0.79±0.12,辅助性T细胞比例分别为（34.18±3.26）%和（32.09±3.15）%,抑制性T细胞比例分别为（30.85±3.62）%和（33.51±3.40）%,Th/Ts值分别为1.05±0.20和0.94±0.18,试验组的上述指标与对照组比较，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。试验组和对照组药物不良反应主要有乳房疼痛、恶心呕吐、头痛、下肢轻度水肿、食欲缺乏等。试验组和对照组的药物不良反应总发生率分别为8.79%（8例/91例）和10.17%（6例/59例）,在统计学上差异无统计学意义（P>0.05）。结论烯丙雌醇片联合地屈孕酮治疗高龄初产妇先兆流产疗效显著，保胎成功率高，具有临床应用价值。

关键词：
保胎效果
先兆流产
地屈孕酮片
烯丙雌醇片
高龄初产妇
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早期先兆流产发生在孕12周前，临床表现为腹痛、少量阴道流血等，随着病情加重可发展为流产，严重影响患者生活质量[1]。高龄初产妇卵巢功能下降、激素水平和心理状况波动变化较大，其妊娠期的并发症发生率及死胎率显著增高[2]。临床对于高龄产妇先兆流产缺乏特效疗法，通常进行药物保胎治疗，常用药物有地屈孕酮、黄体酮及绒毛膜促性腺激素。其中，地屈孕酮可改善孕激素不足，烯丙雌醇可增强胎盘功能、升高催产素水平、抑制宫缩从而维持妊娠[3]。研究表明，核因子活化B细胞κ轻链增强(nuclear factor kappa-B,NF-κB)失活抑制促炎细胞因子的分泌和细胞的凋亡[4]。本研究旨在探讨烯丙雌醇片与地屈孕酮片联合用药在治疗高龄初产妇先兆流产中的临床疗效以及其与NF-κB信号通路的关系。

一、材料、对象与方法

1 研究设计

本方案按照前瞻性、随机、对照、单盲、单中心临床研究进行设计。

2 病例选择

2021年3月至2023年4月以本院门诊就诊的先兆流产高龄初产妇入选为研究对象。本研究经滕州市中心人民医院伦理委员会批准(20210209)。所有患者均签署知情同意书。

诊断与入选标准符合《妇产科学》[5]中关于先兆流产的诊断指标。①伴有阴道流血或下腹疼痛；②年龄≥35岁，孕周为6～10周；③初产妇，自然分娩且单胎妊娠；④妊娠期未使用过特殊药物。

排除标准①伴有严重肝、心脏、凝血功能异常；②患有传染性疾病、性疾病、精神疾病；③其他类型妇科疾病；④严重脏器功能障碍，其他原因导致产妇阴道出血；⑤生殖系统病变，生殖道炎症或畸形；⑥依从性较差。

3 药品、试剂与仪器

烯丙雌醇片，规格：每片5 mg, 批号：20210213、20220530,批准文号：国药准字H20113293,常州四药制药有限公司生产；地屈孕酮片，规格：每片10 mg, 批号：200511,注册证号：HJ20170221,荷兰Abbott Biologicals B.V公司生产。TRIzol试剂，北京普利莱基因技术有限公司生产；核因子κB p65亚单位(nuclear factor κB p65 subunit, p65)酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)试剂盒，英国Abcam公司生产；NF-κB ELISA试剂盒、抑制性kappa B激酶β(inhibitor kappa B kinase-β,IKK-β)ELISA试剂盒，均为武汉赛培生物科技有限公司生产；表面抗原分化簇4(cluster of differentiation 4,CD4)抗体、表面抗原分化簇8(cluster of differentiation 8,CD8)抗体，均为英国Abcam公司生产。引物，由上海生工生物工程有限公司合成。

DC-35Pro彩色多普勒超声仪，迈瑞医疗国际股份有限公司产品；DxFLEX流式细胞仪，美国贝克曼库尔特有限公司产品；CFX Connect实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction, RT-qPCR)仪，美国Bio-Rad公司产品。

4 分组与治疗方法

将先兆流产的高龄初产妇按简单随机法随机分成试验组与对照组。2组患者均叮嘱卧床休息，给予常规治疗饮食。对照组患者口服地屈孕酮片，起始剂量为每次30 mg, 后续减少剂量为每次20 mg,tid。试验组患者在对照组治疗的基础上口服烯丙雌醇片，每次5 mg, 腹痛严重者为每天4次，待症状减轻改为每天3次。2组患者均持续治疗14 d。

5 观察指标与疗效评价

阴道超声参数于治疗前和治疗后，用彩色多普勒超声检查比较2组患者子宫血流搏动指数(pulsation index, PI)与血流阻力指数(resistance index, RI)。

雌激素水平于治疗前和治疗后，用ELISA法检测2组患者雌二醇(estradiol, E2)、孕酮(progesterone, P)和β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin, β-HCG)水平。

免疫细胞于治疗前和治疗后，用流式细胞术分选和计算2组患者免疫细胞亚群、辅助性T(helper T,Th)细胞比例、抑制性T(suppressor T,Ts)细胞、Th/Ts比值。

NF-κB信号通路外周血表达加入TRIzol试剂裂解外周血细胞，离心后，提取细胞液总RNA,按照RT-qPCR试剂盒说明书检测NF-κB、p65、IKK-β mRNA相对表达水平，以甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)作为内参，用2-ΔΔCt法计算外周血的mRNA相对表达水平。

症状消失时间观察2组患者治疗前后腹痛、阴道出血症状消失时间。

疗效评价参考《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》[6]对2组患者的疗效进行评价。痊愈：患者胚胎发育较好，各项相关指标正常，未出现阴道流血、腹痛等先兆流产的临床症状；有效：患者先兆流产的临床症状得到缓解，需要保胎治疗；无效：部分组织至阴道排出，有先兆流产症状，有再次出现流产的结局的风险。保胎成功率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%。

安全性评价记录用药期间2组患者药物不良反应的发生情况。

6 统计学处理

用SPSS 26.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以

表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验。计数资料以率(%)表示，比较用χ2检验。

二、结果

1 一般资料

本研究共筛选160例，入组155例，其中对照组61例，试验组94例。试验组因患者自行停药、转院、药物不良反应脱落3例，最终91例纳入统计分析；对照组因出院、患者中途退出脱落2例，最终59例纳入统计分析。2组患者的年龄、孕周、体质量指数(body mass index, BMI)、孕次、心率、血后等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者阴道超声参数的比较

治疗前，2组患者的PI、RI比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后，2组患者的PI、RI均较治疗前显著降低(均P<0.05),且试验组患者的PI、RI指标均显著低于对照组(均P<0.05),见表2。

表1 2组患者一般资料的比较

3 2组患者激素水平的比较

治疗前，2组患者的β-hCG、P、E2比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，2组患者的β-hCG、P、E2较治疗前均显著提升(均P<0.05),且试验组患者的β-hCG、P、E2指标均显著高于对照组(均P<0.05),见表3。

4 2组患者外周血NF-κB信号通路相关mRNA相对表达水平的比较

治疗前，2组患者外周血的NF-κB、p65、IKK-βmRNA相对表达水平比较，在统计学上差异均无统计学(均P>0.05)。治疗后，2组患者的NF-κB、p65、IKK-βmRNA相对表达水平均显著下降(均P<0.05),且试验组患者的NF-κB、p65、IKK-βmRNA相对表达水平均显著低于对照组(均P<0.05),见表4。

5 2组患者免疫系统稳定性的比较

治疗前，2组患者的Th、Ts细胞比例、Th/Ts值比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，2组患者的Th细胞比例，Th/Ts值较治疗前均显著降低(均P<0.05),Ts细胞比例较治疗前均显著提升(均P<0.05);且试验组患者的Th细胞比例、Th/Ts值均显著低于对照组(均P<0.05),Ts细胞比例显著高于对照组(P<0.05),见表5。

表22组患者阴道超声参数的比较

表32组患者激素水平的比较

表42组患者外周血NF-κB信号通路相关mRNA表达的比较

表52组患者免疫系统稳定性的比较

6 2组患者症状消失时间与保胎成功率的比较

试验组患者的腹痛、阴道出血症状消退时间均显著短于对照组(均P<0.05),保胎成功率显著高于对照组，在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

表62组患者症状消失时间与保胎成功率的比较

7 安全性评价

治疗期间，试验组患者发生轻度乳房疼痛1例、恶心呕吐1例、头痛2例、下肢轻度水肿2例、食欲缺乏2例，药物不良反应总发生率为8.79 %(8例/91例),对照组患者发生轻度乳房疼痛2例、恶心2例、头痛合并呕吐1例、情绪低落1例，药物不良反应总发生率为10.17 %(6例/59例),2组患者药物不良反应总发生率比较，在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

三、讨论

先兆流产的发生可能导致稽留流产、不全流产等不良妊娠结局，增加了反复宫腔操作的风险，给产妇的身心健康和胎儿的正常发育造成了极大的影响[7]。有研究表明，高龄妇女由于卵巢和子宫功能下降以及其他伴随疾病导致先兆流产的风险增加[8]。当前先兆流产的治疗以药物治疗为主。地屈孕酮作为一种口服孕激素类药物，展现出与内源性孕酮相符的改善宫内环境的临床特性和生物学活性[9]。烯丙雌醇是临床上较为常见的保胎药，通过刺激内源性激素、增强绒毛膜活性等，加速胎盘功能恢复正常，对抗前列腺素对子宫的刺激作用[10]。本研究结果显示烯丙雌醇片联合地屈孕酮在治疗后的患者腹痛、阴道出血症状消失时间显著短于对照组，保胎成功率高于对照组。这说明两类药物联合用药发挥协同治疗作用，有助于改善患者不良症状，增强安胎效果。

参考文献:

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文章来源:鲁晨,丁晨晨,王青,等.烯丙雌醇联合地屈孕酮治疗先兆流产高龄初产妇的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(24):3553-3557.