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孕妇血清HIF-α、EPO水平检测联合三维超声预测在胎儿窘迫中的价值分析

2020-07-03 235 上传者：管理员

摘要：目的检测孕妇血清缺氧诱导因子-α(HIF-α)、促红细胞生成素(EPO)水平，并探讨孕妇血清HIF-α、EPO检测联合三维超声预测胎儿窘迫的价值。方法选取2017年6月-2019年6月妇产科收治的89例自觉胎动异常及临床怀疑胎儿窘迫的孕妇作为观察组，选取同期正常体检的76例孕妇为对照组。采用酶联免疫吸附法(ELISA)法检测孕妇入院时血清HIF-α水平，放射免疫测定法检测孕妇血清EPO水平，三维超声检测孕妇入院时子宫动脉、胎儿大脑中动脉血流参数搏动指数值(PI)、阻力指数值(RI)以及收缩压/舒张压(S/D);分析影响胎儿窘迫发生的因素;分析孕妇血清HIF-α、EPO水平及子宫动脉血流参数对窘迫胎儿的诊断价值。结果观察组孕妇血清中HIF-α、EPO水平及孕妇子宫动脉血流参数PI、RI、S/D均显著高于对照组(P<0.05);孕妇血清HIF-α、EPO及子宫动脉血流参数RI是影响胎儿发生窘迫的危险因素;血清HIF-α、EPO及RI诊断胎儿窘迫的曲线下面积(AUC)分别为0.802(95%CI:0.734～0.869)、0.822(95%CI:0.758～0.885)以及0.763(95%CI:0.689～0.837)，截断值分别为93.621pg/L、1.045μg/L、0.583，特异度分别为88.2%、88.2%、90.8%，灵敏度分别为66.3%、64.0%、60.7%;三者联合诊断胎儿窘迫的AUC为0.928(95%CI:0.891～0.965)，特异度为92.1%，灵敏度为80.9%。结论孕妇血清中HIF-α、EPO可能与胎儿窘迫的发生有关，且可能对胎儿窘迫早期诊断、降低新生儿死亡率有一定的潜在应用价值。

关键词：
促红细胞生成素
分娩合并症
搏动指数
缺氧诱导因子-α
胎儿窘迫
阻力指数值
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胎儿窘迫是一种临床较为常见的疾病，指由各种高危因素作用于孕妇、胎儿或胎盘引起的以胎儿酸中毒、缺氧为特征的症候群，严重影响胎儿的生长发育[1]。胎心监护可对胎儿宫内状态进行判断，对胎儿窘迫起到了一定的预测作用，但因其假阳性率较高，常导致剖宫产率增高，因此需寻找特异度、灵敏度较高的预测指标[2]。超声是目前临床上应用较广泛的检查方法，可有效判断疾病性质，对胎儿窘迫有一定的临床应用价值，然而超声易造成误诊、漏诊，临床上可寻找经济、合理的血清检测指标与超声联合提高诊断价值[3]。低氧诱导因子-α(HIF-α)是人体内重要的氧依赖转录激活因子，能够激活下游相关靶基因，从而调节一系列细胞因子和生长介质的基因表达以及蛋白质合成，与新生儿缺氧缺血性脑病的发生和发展具有密切联系，而胎儿窘迫是造成新生儿缺氧缺血性脑病发生的重要诱因[4,5]。促红细胞生成素(EPO)是来源于肝和肾脏的一种糖蛋白激素，一般组织缺氧时会刺激其表达增加或释放，除了对血液系统有影响外，对免疫系统和神经系统方面也均有一定的影响，在缺氧缺血性脑病胎儿脐血中其水平明显升高[6,7]。然而目前将孕妇血清指标检测联合三维超声预测胎儿窘迫的研究较少。因此，本研究选取2017年6月-2019年6月妇产科收治的89例自觉胎动异常及临床怀疑胎儿窘迫的孕妇，主要探讨孕妇血清HIF-α、EPO检测联合三维超声预测胎儿窘迫的价值，以期为胎儿窘迫早期的诊断提供可靠的参考指标，降低新生儿死亡率。现报道如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

选取2017年6月-2019年6月妇产科收治的89例自觉胎动异常及临床怀疑胎儿窘迫的孕妇作为观察组，孕周28～35周，平均孕周(30.25±2.95)周;选取同期正常体检的76例孕妇作为对照组，孕周38～35周，平均孕周(30.36±3.07)周。两组孕周比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准:(1)符合胎儿窘迫诊断标准[8]，诊断要点:胎儿运动次数<3次/h为胎儿活动性下降;羊水指数≤5cm为羊水过少;胎儿心率≥160次/min，为心动过速，≤120次/min，为心动过缓;(2)妊娠期间无其他妊娠内科合并症者，无妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、前置胎盘及妊娠期胆汁淤积等并发症;(3)孕周>35周者;(4)病历资料齐全者;(5)均为单胎头位妊娠。排除标准:(1)其胎儿伴有先天性呼吸道畸形者;(2)妊娠期间存在饮酒及吸烟史者;(3)其胎儿伴有复杂性先天性心脏病或宫内感染性疾病者;(4)已参与其他临床试验或因其他原因不能参与试验者。

本研究经医院临床研究伦理委员会批准，符合伦理学标准，均由专业人员详细告知所有受试者及家属研究内容，并签署知情同意书。

1.2主要试剂与仪器

HIF-1α酶联免疫吸附法(ELISA)分析检测试剂盒(FK-KJ0389)，购自上海樊克生物科技有限公司;EPO放射免疫药盒(YB-10095)，购自上海钰博生物科技有限公司。IU22超声诊断仪，购自荷兰飞利浦公司。

1.3方法

1.3.1样品采集及保存

抽取所有孕妇入院时清晨空腹静脉血样，3000r/min离心15min后收集血清，置于-80℃保存待测。

1.3.2孕妇血清中HIF-α、EPO水平测定

采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测孕妇血清中HIF-α水平，采用放射免疫测定法检测孕妇血清EPO水平，严格按照试剂盒使用说明书操作步骤进行。

1.3.3超声血流参数测定方法

采用超声诊断仪三维探头常规测量孕妇和胎儿。检查前孕妇取仰卧位，且膀胱保持充盈状态，检查前先对胎儿位置等情况进行观察。超声频率设置为3.5～5MHz，调节超声脉冲取样容积，以连续显示3个以上血流频谱为准。孕妇子宫动脉检测时于双侧进行，取样于垂直髂动脉起始端，观察血流波形，获取血流参数搏动指数值(PI)、阻力指数值(RI)、收缩压/舒张压(S/D)。胎儿大脑中动脉检测时，在胎儿静息状态下，获得胎儿蝶骨水平显示Willis动脉环，选择近探头的大脑中动脉区域，显示中动脉区域的全段，取样框于大脑中动脉近颈内远端处，血液与超声束夹角为0°，平行动脉全长，显示大脑中动脉血流波形，获取血流参数PI、RI、S/D。均由2～7年从业经验的超声检查医生进行检查，标准统一。

1.4统计学分析

利用SPSS22.0对数据进行统计学分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差表示，两组间比较行t检验;计数资料以[例(%)]表示，两组间比较行χ2检验;Logistic回归分析影响胎儿窘迫发生的因素;采用受试者工作特征曲线(ROC)分析孕妇血清HIF-α、EPO水平及子宫动脉血流参数对宫内窘迫胎儿的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组一般资料比较见表1。

两组孕妇年龄、孕周、胎儿性别、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表1两组一般资料比较

2.2两组孕妇血清中HIF-α、EPO水平比较

观察组孕妇血清中HIF-α、EPO水平显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2两组孕妇血清中HIF-α、EPO水平比较

2.3两组超声血流参数比较

胎儿大脑中动脉中两组血流参数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05);孕妇子宫动脉中，观察组PI、RI、S/D均显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3两组超声血流参数比较

2.4影响胎儿窘迫的多因素分析

将胎儿是否发生窘迫作为因变量，以孕妇血清HIF-α高表达、EPO高表达和子宫动脉血流参数PI、RI、S/D为自变量进行Logistic回归分析，结果显示孕妇血清HIF-α高表达、EPO高表达和子宫动脉血流参数RI是影响胎儿发生宫内窘迫的危险因素。影响胎儿窘迫的多因素分析见表4。

表4影响胎儿窘迫的多因素分析

2.5孕妇血清HIF-α、EPO水平及子宫动脉血流参数对窘迫胎儿的诊断价值

以危险因素孕妇血清HIF-α、EPO及子宫动脉血流参数RI水平为检验变量绘制ROC曲线，结果显示，血清HIF-α、EPO及RI诊断胎儿窘迫的曲线下面积(AUC)分别为0.802(95%CI:0.734～0.869)、0.822(95%CI:0.758～0.885)、0.763(95%CI:0.689～0.837)，截断值分别为93.621pg/L、1.045μg/L、0.583，特异度分别为88.2%、88.2%、90.8%，灵敏度分别为66.3%、64.0%、60.7%;三者联合诊断胎儿窘迫的AUC为0.928(95%CI:0.891～0.965)，特异度为92.1%，灵敏度为80.9%。

孕妇血清HIF-α、EPO及子宫动脉血流参数对窘迫胎儿诊断价值的ROC曲线见图1。

图1孕妇血清HIF-α、EPO及子宫动脉血流参数对窘迫胎儿诊断价值的ROC曲线

3、讨论

胎儿窘迫是一种综合性症状，其典型的临床症状为胎儿缺氧、胎动减少及发育变慢，严重影响妊娠结局，一般主要发生在妊娠后期或临产过程中，一旦发生多数需及时采取剖宫产方式，保障胎儿生命安全[9]。胎儿窘迫常伴随缺氧情况，而胎儿长时间缺氧会严重影响其神经及器官发育，会出现新生儿缺氧缺血性脑病等严重影响其身体素质的疾病，且会造成死亡率升高[10]。因此，做到早发现、早诊断以及早治疗尤为重要。

HIF-α受缺氧信号调控，其C末端是活性调控区域，能感受缺氧信号[11]，当机体内缺少氧气时，其亚基HIF-1α聚集并与HIF-1β结合形成复合物，进而激活下游相关靶基因，调节一系列生长介质和细胞因子的基因表达以及蛋白质合成[12]。Niu等[13]研究表明，HIF-α可能通过激活凋亡相关基因，使脑组织适应缺氧环境，在缺血缺氧性脑病中发挥重要作用。本研究结果显示:观察组孕妇血清中HIF-α水平显著高于正常妊娠孕妇，且是影响胎儿发生窘迫的危险因素，本研究结果与李健敏等[14]结果基本一致，提示孕妇血清HIF-α水平异常增高可能与胎儿窘迫的发生密切相关，进一步提示胎儿可能有急性缺氧，应及时进行处理，若缺氧较为严重需终止妊娠。本研究结果显示，孕妇血清HIF-α可能对诊断胎儿窘迫有一定的诊断价值，其截断值为93.621pg/L，提示当HIF-α水平高于此截断值时，发生胎儿窘迫的可能性会增加。

EPO是调节血液中红细胞增殖、分化与成熟的一种糖蛋白，其合成和分泌主要受组织缺氧的调节，EPO在缺氧缺血脑病中有重要的神经元保护作用，且可能与维持脑血管正常结构和功能及抗神经元细胞凋亡、抗炎及抗氧化反应有关[15]。孟祥平等[16]研究表明，EPO可影响新生儿神经学评分，进而影响缺氧缺血性脑病，同时影响其血清炎症因子水平。本研究结果显示，观察组孕妇血清中EPO水平显著高于正常妊娠孕妇，且是影响胎儿发生窘迫的危险因素。提示可能由于胎儿出现缺氧的改变，从而造成孕妇血清EPO水平出现反应性增高，与宋文桃等[17]研究中新生儿出现缺氧时EPO的变化趋势一致。本研究结果显示:EPO诊断胎儿窘迫的AUC为0.822，对胎儿窘迫的发生可能具有一定的预测价值。

三维超声检查是目前临床中应用较为广泛，特异度和灵敏度较高的诊断方法，对疾病类型、性质及严重程度的判断均有一定的临床价值[18]。本研究结果显示，孕妇子宫动脉中，观察组PI、RI、S/D均显著高于对照组，与郭春兰[19]研究结果一致，提示胎儿窘迫时，动脉血管由于缺氧表现出扩张状态，而体循环在血供降低的情况下表现出收缩状态，导致血流参数PI、RI、S/D出现异常。本研究结果中子宫动脉血流参数RI是影响胎儿发生窘迫的危险因素，而PI、S/D为非危险因素，可能是由于PI、S/D两指标易受体位、胎心心率及检查部位等影响[20]。RI诊断胎儿窘迫的价值相较于孕妇血清HIF-α、EPO较低，而三者联合诊断胎儿窘迫的特异度和灵敏度均有一定的提高，提示三者联合检测可增加胎儿窘迫的阳性预测率。

综上所述，孕妇血清HIF-α、EPO检测联合三维超声可能对诊断胎儿窘迫、预防生产风险以及降低新生儿死亡率有重要意义。但本研究样本数量较少、还需进一步加大样本量来明确孕妇血清HIF-α、EPO与三维超声血流参数的临床应用价值。

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