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纳布啡用于硬脊膜穿破硬膜外阻滞分娩镇痛有效性及安全性

2024-08-29 110 上传者：管理员

摘要：目的探讨纳布啡用于硬脊膜穿破硬膜外阻滞分娩镇痛的有效性及安全性。方法选择经阴试产的足月单胎初产妇319例，按使用药物不同分为舒芬太尼硬脊膜穿破硬膜外阻滞组（A组）160例，纳布啡硬脊膜穿破硬膜外阻滞组（B组）159例。两组均采用硬脊膜穿破硬膜外阻滞分娩镇痛法，置入硬膜外导管后，注入1.5%利多卡因3 mL试验量，然后A组注入0.5 mg/L舒芬太尼复合1 mg/L罗哌卡因混合液，B组注入0.3 g/L纳布啡复合1 mg/L罗哌卡因混合液，均6～15 mL为首次量，30 min后两组均连接电子镇痛泵，分别使用舒芬太尼和纳布啡进行自控硬膜外镇痛。收集两组患者的如下指标：镇痛起效时间、首次自控按压镇痛（PCA）时间、PCA有效按压次数、罗哌卡因用量；镇痛前（T0）、镇痛后30 min（T1）、宫口开全（T2）与用力分娩（T3）时疼痛视觉模拟（VAS）评分及Ramsay镇静评分；产妇发热、恶心呕吐、皮肤瘙痒、术后头痛发生等不良反应情况以及胎儿胎心减速发生率、新生儿1 min Apgar评分≤7分发生率、脐动脉血气分析，新生儿神经与适应能力评分。结果与A组比较，B组恶心呕吐、皮肤瘙痒、胎心减速及新生儿1 min Apgar评分≤7分的发生率显著降低（χ2=4.159～5.628,P<0.05）,PCA有效按压次数、罗哌卡因用量显著增加（χ2=8.594、6.363,P<0.05）,T2及T3产妇VAS评分明显升高（F=45.314、26.717,P<0.05）,其他观察指标两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论纳布啡用于硬脊膜穿破硬膜外阻滞分娩镇痛与舒芬太尼相比第一产程镇痛效果类似，第二产程效果较差，但可降低产妇镇痛相关不良反应发生率，对新生儿具有较高的安全性。

关键词：
产科
疗效比较研究
硬膜外
纳布啡
脊椎穿刺
舒芬太尼
镇痛
麻醉
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舒芬太尼是硬膜外阻滞分娩镇痛的常用药物，研究显示，硬膜外应用舒芬太尼可能会导致新生儿1 min Apgar评分≤7分的发生率增加[1-2]。纳布啡用于硬膜外阻滞分娩镇痛效果良好，更有利于精准控制第一产程的内脏性疼痛[3]。硬脊膜穿破硬膜外阻滞分娩镇痛(DPE)技术具有操作简便、起效快、镇痛药物使用剂量少、镇痛效果好等优点，近年来逐渐应用于分娩镇痛[4-7]。纳布啡应用于DPE技术分娩镇痛的研究少见报道。本研究拟通过评价纳布啡用于DPE技术分娩镇痛的有效性及安全性，旨在为其临床应用提供依据。

1、对象与方法

1.1研究对象选择2022年1月—2023年6月于青岛大学附属医院平度院区以及青岛市市立医院东院产科拟行经阴分娩的足月单胎初产妇。纳入标准：①年龄20～35岁者；②孕周37～42周者；③自然进入产程者；④胎动胎心率监测无异常者。排除标准：①椎管内麻醉穿刺禁忌证者；②有妊娠合并症、经产科医生判断不宜经阴试产者。经PASS软件估算样本量每组应为142例，考虑本研究产妇中转剖宫产率约为15%,失访率为10%等因素，本研究共纳入417例产妇。将产妇按照随机数字表法分为舒芬太尼硬脊膜穿破硬膜外阻滞组(A组)209例，纳布啡硬脊膜穿破硬膜外阻滞组(B组)208例。在试验过程中，A组剔除49例，包括中转剖宫产19例，镇痛失败9例，中途退出8例，数据不全13例；B组剔除49例，包括中转剖宫产17例，镇痛失败10例，中途退出8例，数据不全14例。最终纳入产妇319例，A组160例，B组159例。两组产妇一般资料比较差异不具有显著性意义(P>0.05)。见表1。

表1两组产妇的一般资料比较

1.2分娩镇痛方法

本研究采用双盲设计，镇痛混合液由专人配制，受试者及操作评估者(麻醉医生、助产士)对使用何种药物均不知晓。所有产妇均在规律宫缩并有镇痛要求时进行分娩镇痛，首选L3～4次选L2～3间隙行硬膜外穿刺，穿刺针进入硬膜外腔以后，先采用笔尖式Whitacre(27G)腰麻穿刺针通过“针内针技术”穿破硬脊膜到达蛛网膜下腔(以流出脑脊液为准),然后移除腰穿针，头向置入硬膜外导管4 cm。两组产妇均先注入1.5%的利多卡因(批号：20103111)3 mL作为试验量，然后A组产妇注入0.5 mg/L舒芬太尼(批号：01A10171)复合1 mg/L罗哌卡因(进口药品注册证号：H20140763)混合液，B组产妇注入0.3 g/L纳布啡(批号：01J0905)复合1 mg/L罗哌卡因混合液，均首次量6～15 mL。30 min后均连接电子镇痛泵，分别使用上述舒芬太尼和纳布啡镇痛混合液进行自控硬膜外镇痛，背景剂量设置为8～10 mL/h,自控镇痛按压(PCA)剂量设置为5～7 mL/h,锁定时间为20 min,产妇在镇痛不满意时自行按压。

1.3观察指标

主要观察指标为两组新生儿1、5 min Apgar评分≤7分发生率。次要观察指标包括：①两组产妇镇痛起效时间[宫缩痛明显缓解，疼痛视觉模拟(VAS)评分<3分]、首次PCA时间、PCA按压有效次数、罗哌卡因的用量、缩宫素使用率、器械助产率。②产妇镇痛实施前(T0)、镇痛实施后30 min(T1)、宫口开全(T2)以及第二产程用力分娩宫缩(T3)时，由助产士进行VAS评分及Ramsay镇静评分。③产妇不良反应情况：产妇发热、皮肤瘙痒、恶心呕吐、改良Bromage的评分≥1分及术后头痛发生率；产妇呼吸抑制、神经损伤、羊水栓塞等其他严重不良反应。④两组产妇脐动脉(母体端采血)血气分析指标、分娩24 h后新生儿神经与适应能力评分，其中脐动脉血气分析指标包括酸碱度氧分压(PO2)、二氧化碳分压(PCO2)、pH值、碳酸氢根(HCO-3)以及乳酸(Lac)水平。

1.4统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，组间比较采用重复测量设计的方差分析或t检验；计数资料以例(率)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组产妇镇痛指标、缩宫素使用率及器械助产率等指标的比较

与A组比较，B组PCA有效按压次数与罗哌卡因用量显著增加(χ2=8.594、6.363,P<0.05);两组镇痛起效时间、首次PCA时间、缩宫素使用率及器械助产率差异无显著性(P>0.05)。见表2。

2.2两组产妇的镇痛、镇静评分比较

重复测量设计的方差分析结果显示，组别、时间、组别和时间交互作用对产妇VAS评分均有明显影响(F组别=52.018,F时间=1 317.017,F交互=17.423,P<0.05)。组间比较结果显示，与A组比较，B组产妇T2与T3时VAS评分显著升高(F=45.314、26.717,P<0.05),其他时间点两组产妇VAS评分比较差异无显著性(P>0.05);组内比较结果显示，与T0时比较，两组T1、T2时VAS评分均显著降低(F=781.800、581.231,P<0.05)。时间对产妇Ramsay镇静评分具有明显的影响(F时间=941.376,P<0.05),组别、组别和时间交互作用对Ramsay镇静评分无明显影响(P>0.05)。与T0时比较，两组T1、T2时Ramsay镇静评分均显著升高(F=494.131、449.226,P<0.05)。见表3。

表2两组产妇镇痛指标、缩宫素使用率及器械助产率等指标的比较

两组产妇不良反应情况比较与A组比较，B组产妇恶心呕吐、皮肤瘙痒及胎心减速发生率显著降低(χ2=4.815～5.628,P<0.05),其他不良反应比较差异无显著性(P>0.05)。见表4。两组未出现呼吸抑制、羊水栓塞、神经损伤等其他严重不良反应。

2.4两组新生儿相关评价指标的比较

与A组相比较，B组新生儿1 min的Apgar评分≤7分的发生率显著降低(χ2=4.159,P<0.05),而两组脐动脉血气分析指标及新生儿神经与适应能力评分无显著差异(P>0.05)。见表5。两组新生儿5 min的Apgar评分均大于7分，未出现严重呼吸抑制转新生儿重症监护室等情况。表4两组产妇不良反应情况比较

3、讨论

王娴等[1]研究显示，采用0.3 mg/L舒芬太尼复合1.25 mg/L罗哌卡因行硬膜外阻滞分娩镇痛，新生儿1 min Apgar评分≤7分的发生率为5.5%,显著高于单纯使用罗哌卡因组。因此如何减少镇痛药物对新生儿的影响已经成为分娩镇痛研究关注的问题。研究表明纳布啡可安全地用于蛛网膜下腔麻醉[8],用于剖宫产术后硬膜外注射镇痛[9]或静脉自控镇痛[10],甚至静脉注射分娩镇痛[11],其镇痛相关不良反应少，对新生儿无影响。DPE阻滞技术的主要机制为：硬膜外注入的高容量镇痛药物，通过压力差经硬脊膜穿破的“小孔”进入蛛网膜下腔，相当于产生“小剂量腰麻”[12-13]。本研究为了更好地观察纳布啡与舒芬太尼对母婴的影响，排除了中转剖宫产的产妇[14],这部分产妇由于多数转为利多卡因硬膜外麻醉及暂停分娩镇痛等原因，不利于全面观察纳布啡与舒芬太尼的药理作用。本研究中B组产妇使用纳布啡0.3 mg/L通过DPE技术进行分娩镇痛[3],使用笔尖式Whitacre腰穿针(27 G)[4],A组产妇则参照《2016版分娩镇痛专家共识》[15]当中的意见，使用0.5 mg/L舒芬太尼复合1 mg/L罗哌卡因的DPE技术进行分娩镇痛。

研究显示，分娩镇痛的不良反应是中转剖宫产率增加的危险因素[16]。本研究结果显示，使用纳布啡DPE阻滞分娩镇痛比使用舒芬太尼产妇恶心呕吐、皮肤瘙痒、胎心减速以及新生儿1 min Apgar评分≤7分的发生率显著降低。分析原因应该与纳布啡独特的药理学性质有关。作为阿片受体的激动-拮抗剂，纳布啡能够与μ、κ、δ类受体结合，产生完全的κ受体激动和部分的μ受体激动-拮抗作用，而对δ类受体的作用极弱[17]。脊髓背角分布着丰富的κ受体，纳布啡可与κ受体完全紧密结合并与部分μ受体结合，既对内脏性疼痛有显著的镇痛效果，亦能有效缓解躯体性疼痛[18],且镇痛相关副作用较少。舒芬太尼是纯粹性μ受体激动剂，可通过脊髓背角上的μ受体介导镇痛作用，在硬膜外应用时镇痛作用较强，其高脂溶性既可促使其迅速渗透硬脊膜进入蛛网膜下腔，亦可促使其快速吸收入血[19],由此可导致产妇皮肤瘙痒、恶心呕吐发生率升高。本研究两组产妇分娩后母体端脐动脉血气分析无差异，分娩后24 h新生儿神经与适应能力评分类似，但对照组胎心减速及新生儿1 min Apgar评分≤7分的发生率增加，这可能是由于舒芬太尼进入胎儿体内，导致胎儿宫内胎心减速加剧及分娩断脐后新生儿一过性呼吸抑制(对吸引、刺激等反应不敏感)所致，而纳布啡对心率影响较小，呼吸抑制作用较轻，且有封顶效应[20],故使用纳布啡替代舒芬太尼可减少此类不良反应的发生。

本研究显示，使用纳布啡分娩镇痛与舒芬太尼均有较为理想的镇痛效果，但前者与后者相比，PCA有效按压次数、罗哌卡因消耗量增加，宫口开全及用力分娩时产妇VAS评分升高，产妇其他各时间点VAS评分及Ramsay镇静评分亦无明显差异。本研究B组第二产程镇痛效果稍差，但镇痛起效的时间、首次PCA按压的时间类似。这与吴畏等[3]报道的结果略有不同，可能因为本研究两组均使用了DPE阻滞技术，部分纳布啡通过硬脊膜穿破的“小孔”渗入蛛网膜下腔，迅速与脊髓背角分布κ受体紧密结合并与部分μ受体结合造成镇痛起效时间、首次PCA时间与舒芬太尼组类似。

本研究的局限性在于：本研究样本量较小，纳布啡用于DPE阻滞分娩镇痛的合适剂量尚未明确，其有效性及安全性有待大样本、多中心、随机对照研究进一步证实。总之，纳布啡用于DPE阻滞分娩镇痛与舒芬太尼相比第一产程镇痛效果类似，第二产程镇痛效果较差，但可显著降低产妇镇痛相关不良反应发生率，对新生儿具有较高的安全性，值得在临床上进一步研究探讨。伦理批准和知情同意:本研究已通过青岛市市立医院医学伦理专家委员会审核批准(文件号2021临审Y第106号)。所有试验过程均遵照《青岛市市立医院人体试验标准/守则》的规则进行。所有受试对象或其亲属均已签署知情同意书。

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基金资助:青岛市卫健委医药科研指导计划项目(2015-WJZD009);