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从气虚痰瘀论探讨自噬与肝癌的相关性

2024-09-11 16 上传者：管理员

摘要：以气虚痰瘀论为理论基础，探讨自噬与肝癌的相关性，指出自噬与肝癌的发生发展密切相关，自噬可双重作用于肝癌发生发展的进程，气虚痰瘀论是研究肝癌发生发展和自噬的重要理论基础。

关键词：
气虚痰瘀论
肝癌
肝癌耐药性
肝癌转移
自噬
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自噬作为一种自我保护的生物学现象，与肝癌的发生发展密切相关。在我国，肝癌处于高发态势，是我国位列第四的癌症，也是导致死亡的一大诱因[1]。自噬在肝癌的发生发展、转移以及耐药中起重要作用，研究发现自噬对肝癌的发生发展具有双重作用[2-3]。肝癌未发生时，自噬可通过清除癌细胞、维持肝脏稳态而发挥抑制肝癌发生的作用[4]。然而，当肝癌发生后，自噬则会促进肝癌转移、发展，增强肝癌耐药性[5]。此外，细胞自噬的生理病理过程与气虚痰瘀论有相通之处，肝癌的发生发展与气虚血瘀论有密切联系。因自噬和肝癌均与中医气虚痰瘀论联系紧密，但目前尚未有学者以中医气虚痰瘀论为理论基础来探讨自噬与肝癌的相关性。现从气虚痰瘀论探讨自噬对肝癌发生发展的双重作用。

1、气虚痰瘀论

气虚痰瘀论起源于先秦，初步形成于两晋隋唐时期，蓬勃发展于两宋及金元时期，成熟于明清时期[6]。其与中医理论中的气血津液学说密不可分，且在中医历代典籍中均有相关记载。气为万物之本源，是万物不可或缺的精微物质。生理状态下，气能化生津血、推动其运行并统摄津血，津血可发挥运气载气、濡养滋润的功用。病理状态下，一旦气血津液发生异常则会出现气虚痰瘀、痰饮水湿诸证。气虚痰瘀论不仅包含气虚和气机运行失常，还包括因津气血失常所致的痰饮水湿和血瘀诸证，其理论自成体系、内涵丰富。气虚痰瘀论主要涉及气、痰、瘀方面，此三者紧密相连。其中，瘀与痰的形成和发展必伴随气的异常，气机不利、气血失和则易产生痰饮瘀血等有形实邪，有形实邪的消散和祛除需要气的推动和温化作用。

2、肝癌与气虚痰瘀论

肝癌属现代医学体系范畴的疾病，古代医籍中无此术语，但根据肝癌的致病因素、特点及发病机理，可与中医“积聚”“癥瘕”“肝积”“肝壅”“鼓胀”“瘤”等对应。《黄帝内经》认为积聚与邪气有关，其从内、外因两方面分析积聚产生的具体原因，也记载了癥瘕的形成与邪实有关。《医宗必读》载：“积之成者，正气不足……后邪气踞之”，认为正虚邪恋是积聚的本质所在。

肝癌与气虚痰瘀论有关[7-9]，正虚是内因，邪实是外因，肝癌是在内外因共同作用下所产生的疾病。肝癌多属虚实兼夹，正虚邪实俱存，是由于正气不足，气虚不运以致体内痰饮水湿与血瘀蕴结停滞于肝，交相搏结，郁久而发病。该病病机多为标实而本虚，邪实为标，正虚为本，正气不足，邪气亢盛，正不胜邪。邪实主要有气滞、瘀血、寒凝、痰饮水湿等，尤以痰饮水湿与瘀血更为多见。“正气存内，邪不可干”，可见正气充足是战胜邪气，保持机体健康的前提，即“正能御邪”。反之，“邪之所凑，其气必虚”，正气不足则机体防卫空虚，卫外不固，邪气得以乘虚入侵人体，此时邪气亢盛，邪盛正衰，易发生各种疾病。若人体正气虚损，肝失调达与疏泄功能异常，则影响气机，导致津血瘀滞，进而产生痰饮水湿等；或肝藏血功能失调，血聚成瘀；或情志过极，导致肝脾两伤，内生痰饮水湿之邪；或外邪过盛，以致机体脏腑气血失和，功能失调，即“邪盛正衰，正不胜邪”，从而发病。由此可见，肝癌发病与气虚痰瘀紧密联系。

3、自噬与气虚痰瘀论

3.1 自噬

自噬是一个清除降解的过程，包括：清除降解废物、维持细胞稳态及应激状态下的反应等[10]。自噬的作用机制十分庞杂，自噬过程的调控异常会引起一系列连锁反应，具体机制尚未完全阐明，但研究发现与肿瘤抑制蛋白p53、自噬相关基因Beclin-1、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）途径有关[11]。

根据功能、机制的差异，自噬可分为巨自噬、分子伴侣介导的自噬以及微自噬三种类型[12]。一般提到的自噬指巨自噬，巨自噬又分为自噬体形成等几个阶段[13-14]。自噬属自我保护功能，其在许多疾病中发挥重要作用，氧化损害等均可导致自噬的发生[15-17]。

3.2 自噬与气虚痰瘀的相关性

现代医学范畴的自噬与中医学中气虚痰瘀论的观点相通，两者存在紧密联系。

3.2.1 自噬与气虚

气虚痰瘀论中的“气虚”从狭义上理解即为一般的气虚，从广义上分析可作“正气虚”理解。“精气夺则虚”，此处的“精气”可理解为正气；夺是耗伤的意思，是说虚证由正气损耗所致。朱静等[18]认为，自噬与中医气虚理论关系密切，气虚则推动无力，进而影响对肿瘤的自噬作用。黄贵华等[19]认为，机体正常时自噬发生水平低，只有机体出现太过（痰瘀等）和不及（脑损伤、缺血缺氧等）时，自噬才被激发起调节作用，使机体趋于稳态和平衡，即“以平为期”，其是对机体正虚邪实状态的反应，也是人体的保护机制。当人体正气大亏、气血失和时，能量缺乏、机体需求难以满足，自噬被激发，经过一系列反应，将细胞内受损或多余物质消化降解，以为正常生命活动补充能量。

3.2.2 自噬与痰瘀

现代医学和中医学均认为痰瘀为病理产物，正常机体无痰瘀存在。若因各种因素导致机体产生痰瘀等有形实邪，均需要启动自噬加以清除，以维持细胞稳态和机体平衡。此外，若人体正气亏虚导致自噬功能失常，不仅不能正常清除痰瘀，还可能生成新的痰瘀之邪，这与气虚鼓动无力而生痰生瘀的观点相似。姜文秀等[20]认为自噬失调是实邪内生的病理基础，年老体衰会导致自噬功能下降，降解能力不足，受损及衰老细胞不能被及时清除而阻滞气机积为痰瘀。总之，痰瘀影响正常气血运行，妨碍机体发挥正常功能，导致自噬能力失调，陷入恶性循环[21-22]。

4、自噬与肝癌的联系

现代医学发现自噬与肝癌关系密切[10,23]。自噬的不足和过度均可导致机体功能异常，这与“过犹不及”的中医学思想有异曲同工之处。有学者[24-25]把自噬分为保护性自噬和杀伤性自噬，均作用于肿瘤疾病的发生发展过程。在未发生肝癌时，自噬溶酶体通过降解途径，抑制肿瘤早期的发展，防止肝癌发生。但若已罹患肝癌，自噬则可推动肝癌病情的发展，促进肿瘤的晚期恶化[26]，这体现了自噬对肝癌作用的双重性。

4.1 自噬对肝癌发生的抑制作用

自噬通过发挥清除降解等作用来抑制炎症发生，可一定程度防止正常肝细胞坏死，也可清除支架蛋白，维持内环境稳定，起到机体自我保护的作用，显示出自噬一定程度上具有抑癌作用，反之自噬能力不足则有可能发生肝癌[27]。TAKAMURA等[28]发现自噬可通过细胞内在机制抑制肝脏自发性肿瘤的发生，自噬基因（Atg5、Atg7）缺失的小鼠模型发生了肝脏肿瘤，这些肿瘤细胞起源于缺乏自噬的肝细胞，他们还发现肿瘤细胞中堆积着大量泛素化蛋白p62（正常肝细胞无），证实自噬与肿瘤抑制有关。任宁[29]通过分别抑制和诱导肝癌HepG2细胞自噬观察其对细胞增殖的影响，发现自噬可抑制细胞生长分裂甚至导致其死亡，防止肝肿瘤的发生，同时还发现自噬的抑制作用呈时间依赖性。LAN等[30]发现自噬可以抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）相关性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）发生的结论，其可通过降低微型核糖核酸（MicroRNA-224）来实现，体外实验发现，自噬下调与MicroRNA-224表达呈负相关。此外，通过大鼠模型，利用自噬诱导剂和MicroRNA-224拮抗剂进一步证实自噬介导的MicroRNA-224降低具有抑制肝肿瘤的作用。

中医学认为，肝癌未发生时，人体正气尚可，自噬这一生理现象可归为人体正气范畴，“正气存内，邪不可干”，正气对于抵抗外来邪气、防病抗病、维护脏腑功能等各项机能正常发挥巨大作用。正气一旦受损，自噬清除降解能力欠缺，人体防病抗病能力下降，无法及时有效地清除异物，导致异物大量堆积于肝脏，痰瘀之邪渐成，久之正气日衰，邪实日盛，邪盛正衰，正常肝细胞病变坏死甚至癌变，最终发展为癌症。所以，自噬功能正常对于维护人体健康及各项机体功能正常至关重要。

4.2自噬对肝癌发展的促进作用

当机体发生肝癌后，自噬可作为肝癌细胞抵抗细胞应激（如缺氧、饥饿或DNA损伤）的一种生存或保护机制，发挥保护肝癌细胞的作用[31]，使其免受伤害，进而推动肝癌发展，这与自噬维持细胞内环境稳态、提供能量的作用有关[27]。自噬还可抑制癌细胞凋亡、促进癌细胞转移和增殖，进而导致肝癌病情进一步发展[32-33]。另有研究[34]发现自噬可促进肝癌发展，其发生能给肝癌细胞提供所需能量，帮助癌细胞在营养物质缺乏等不利条件下生存，从而促进癌细胞生长增殖。李俊等[35]通过体外肝癌细胞的营养剥夺模型实验得出结论：在肝癌发展过程中，当营养不足时，自噬不但可为癌细胞生存提供能量，而且可增强癌细胞侵袭能力，为肝癌的发展和转移创造条件。可见，自噬可促进肝癌进展。FAN等[36]分析了自噬与肝癌细胞糖酵解之间的潜在机制，发现自噬的激活可以促进肝癌细胞转移和糖酵解，体现了自噬对肝癌发展的推动作用，也可为治疗肝癌提供潜在靶点。肝癌通常对化疗有较强抵抗力，JIN等[37]通过建立裸鼠异种移植模型，发现MicroRNA-26a/b通过抑制自噬，增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性，促进其凋亡，证实了自噬对肝癌发展的促进作用。

中医学认为，肝癌多为虚实夹杂之证，既存在正气虚衰，又存在痰瘀水湿。自噬可以发挥维持自身内环境稳态和能量供应等作用，但这为肝癌细胞生长提供了能量。机体正气不足，无法清除痰瘀之邪，实邪更甚，进一步阻碍气机，气机不通，气虚气滞兼而有之，从而导致实邪更甚，陷入恶性循环；此时自噬敌友不分，反而保护肝癌细胞免受伤害并为其供能，推动了肝癌的进展。

5、讨论

气虚痰瘀论作为中医传统理论，其丰富的内涵对认识、预防和治疗肝癌仍有指导作用。自噬是双刃剑，它双向作用于肝癌，在不同条件下发挥不同作用，如何利用自噬来干预疾病是我们需要思考的问题。基于气虚痰瘀论这一理论，通过探究自噬与肝癌的相关性，结合中医药对诊治肝癌及癌前病变疗效确切[38-39]，可达到防癌抗癌的目的。若能合理利用自噬在肝癌发生发展过程中的相关作用，可以大幅度降低人群患肝癌风险，为人民健康保驾护航。

参考文献:

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