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宫颈癌患者血清miRNA-18a、CXCL10的表达及预后价值

2024-10-28 10 上传者：管理员

摘要：目的探讨宫颈癌患者血清微小RNA-18a（miR-18a）、CXC趋化因子配体10（CXCL10）的表达及对预后的评估价值。方法回顾性选取2017年1月至2020年12月中国人民解放军中部战区总医院收治的112例宫颈癌患者为病例组，并根据患者3年生存情况分为生存组和死亡组。另收集83例宫颈良性肿瘤患者为良性组。检测各组血清miR-18a、CXCL10水平，分析血miR-18a、CXCL10水平与宫颈癌临床特征及患者生存预后的相关性。结果癌症组患者血清miR-18a、CXCL10水平明显高于良性组（t=13.819、17.524,P<0.05）。病例组中肌层浸润深度>1/2、TNM分级Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移患者的血清miR-18a及CXCL10水平更高（t=2.260、4.118、3.851、2.141、3.104、2.699,P<0.05）。死亡组患者TNM分级Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移发生率明显高于生存组（χ2=17.903、36.107,P<0.05）,死亡组中血清miR-18a、CXCL10水平明显高于生存组（t=6.359、5.373,P<0.05）。COX多因素回归分析显示TNM分级、淋巴结转移、血miR-18a和CXCL10水平升高为宫颈癌患者预后不良的危险因素（OR=5.778、5.150、1.220、1.020,P<0.05）。血清miR-18a联合CXCL10检测宫颈癌患者生存预后的曲线下面积为0.887（95%CI:0.827～0.948）。结论宫颈癌患者血清miR-18a、CXCL10水平明显升高，血清miR-18a、CXCL10及肿瘤分期、淋巴结转移和生存预后密切相关。

关键词：
CXC趋化因子配体
妇科恶性肿瘤
宫颈癌
微小RNA-18a
生存预后
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宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，具有较高发病率和死亡率，严重威胁女性生命安全。据统计[1-2],全球每年宫颈癌新发病例约60万，在女性生殖系统癌症发病率中位居首位，发病年龄也趋于年轻化。目前，临床针对宫颈癌的治疗方法有手术、放疗和化疗，虽能在一定程度上延缓病情进展，但复发、转移风险依旧较高，严重影响患者预后情况[3]。因此，寻找预测宫颈癌发展趋势的生物指标对临床拟定个性化治疗方案、改善患者预后具有重要意义。微小RNA(miRNA)是一类非编码RNA,具有调控基因转录的作用。miR-18a定位于染色体13q31.3,通过调控下游靶蛋白的表达，参与胃癌、肝癌、结肠癌等恶性肿瘤的病理过程[4]。CXC趋化因子配体(CXC chemokine ligand, CXCL)10属于炎性趋化因子，通过与特异性受体结合，激活某些细胞信号传导途径，促进肿瘤的增殖、侵袭和转移[5]。本研究通过测定宫颈癌患者血清miR-18a、CXCL10水平，分析其与患者预后的关系，为宫颈癌病情和预后评估提供依据。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性选取2017年1月至2020年12月期间中国人民解放军中部战区总医院收治的112例宫颈癌患者为病例组，年龄为35～66(50.85±6.28)岁，体质量指数(body mass index, BMI)为19～30(24.89±2.06)kg/m2。另选取同期83例宫颈良性病变患者为良性组，包括宫颈良性肿瘤21例，宫颈炎62例，患者年龄为38～64(50.62±6.32)岁，BMI为20～30(24.65±1.98)kg/m2。两组年龄、BMI等资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审批，患者及家属知情并同意。

纳入标准：①癌症组患者符合宫颈癌诊断标准[6];②经病理检查确诊；③年龄为18～70岁；④预计生存时间超过半年；⑤接受规范化抗癌治疗；⑥临床资料完整。

排除标准：①合并其他肿瘤疾病或复发性宫颈癌；②已接受放化疗；③合并其他生殖系统疾病或生殖系统手术史；④伴有心肝肾等脏器功能障碍；⑤患有甲状腺疾病、免疫疾病、血液疾病、传染性疾病等；⑥患有精神疾病或认知障碍；⑦妊娠期或哺乳期女性；⑧临床资料及随访资料缺失。

1.2随访

所有患者以电话或门诊复查形式随访，随访期为3年，记录癌症组患者3年内生存状况及生存时间。根据3年生存预后情况，将79例存活患者归入生存组，33例死亡患者为死亡组。

1.3检测方法

所有受试者采集空腹静脉血5mL,室温静置30min, 以3 000r/min速度离心10min, 取血清后编号保存。采用聚合酶链式反应法测定血清中miR-18a水平，引物由上海生工生物工程公司设计合成，试剂盒购于日本Takara公司，以U6为内参，采用2-ΔΔCt法计算miR-18a相对表达量，每份标本测量3次，取平均值为最终检测结果。采用酶联免疫吸附法测定血清CXCL10水平，试剂盒购于武汉贝茵莱生物科技有限公司。

1.4统计学方法

应用SPSS 26.0统计分析，计量资料以

表示，行t检验，计数资料以n(%)表示，行χ2分析。采用COX回归分析影响宫颈癌患者生存预后因素，采用Spearman分析宫颈癌患者血清miR-18a、CXCL10水平与生存时间的相关性，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1血清miR-18a、CXCL10水平比较

病例组患者血清miR-18a、CXCL10水平高于良性组，差异具有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1各组血清miR-18a、CXCL10水平比较

2.2不同临床特征患者血清miR-18a、CXCL10水平比较

病例组中肌层浸润深度>1/2、TNM分级Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移患者血清miR-18a及CXCL10水平高于肌层浸润深度≤1/2、TNM分级Ⅰ～Ⅱ期和无淋巴结转移患者(P<0.05),见表2。

2.3不同预后患者比较

死亡组患者TNM分级Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移发生率高于生存组(P<0.05),死亡组患者血清miR-18a、CXCL10水平显著高于生存组(P<0.05),见表3。

表2不同临床特征患者血清miR-18a、CXCL10水平比较

表3不同预后患者单因素分析

2.4影响宫颈癌患者预后的多因素分析

以单因素分析存在统计学差异的指标为自变量，以预后状况(生存=0,死亡=1)为因变量，COX多因素回归分析显示，TNM分级、淋巴结转移、血miR-18a和CXCL10水平升高是宫颈癌患者预后不良的危险因素(P<0.05),见表4。

表4多因素COX回归分析

2.5血清miR-18a、CXCL10水平与生存时间的相关性

Spearman相关性分析显示，宫颈癌患者血清miR-18a、CXCL10水平与生存时间呈显著负相关(r=-0.531、-0.493,P<0.05)。

2.6血清miR-18a、CXCL10对预后的评估价值

血清miR-18a、CXCL10评估宫颈癌患者预后的曲线下面积(area under the curve, AUC)分别为0.805(95%CI:0.716～0.893)、0.763(95%CI:0.665～0.860),最佳临界值分别为miR-18a<2.08μg/L、CXCL10<132.67pg/mL。将miR-18a与CXCL10并联检测作为评估宫颈癌预后的指标，联合评估的敏感度为81.8%,显著高于单一指标检验(χ2=5.922、13.714,P<0.05),联合评估特异度为79.7%,与单一指标检验差异无统计学意义(χ2=0.032、0.336,P<0.05),见表5。

表5血清miR-18a、CXCL10对宫颈癌患者预后的评估价值

3、讨论

宫颈癌是威胁女性健康的常见肿瘤之一，全球每年宫颈癌新发病例约60万，死亡病例超过30万[7-8]。近些年，国内宫颈癌筛查得到推广和普及，加上HPV疫苗的应用，对宫颈癌起到一定预防作用，但宫颈癌负担依旧较高，防治现状仍不容乐观[9]。病理活检是宫颈癌诊断的常用手段，但属于有创操作，易造成组织损害，部分患者耐受度不高，且对细小病灶检出率较低，容易造成漏诊[10-11]。血清肿瘤标志物检测简便、快捷、灵敏度高，广泛应用于多种恶性肿瘤的诊断和评估。

3.1 miR-18a的作用机制

miRNA是一种内源性小分子RNA,参与细胞增殖、分化及新陈代谢等多种生理活动，在机体发育、修复和疾病进展等过程中发挥重要作用[12]。miR-18a作为miR-17-92家族成员，能够调控肿瘤细胞的增殖、分化，在乳腺癌、结直肠癌等肿瘤细胞中高表达[13-14]。有研究[15]显示，miR-18a能够激活Wnt信号通路，介导肿瘤细胞免疫逃逸，促进乳腺癌的侵袭和预后不良。李丹萍等[16]报道称，HPV感染后，宫颈微生态环境紊乱，促进miR-18a高表达，可能增加宫颈癌发生风险。本研究显示，癌症组血清miR-18a水平高于良性组，证实miR-18a对宫颈癌诊断具有参考价值。另外，不同肌层浸润深度、TNM分期和有无淋巴结转移患者血清miR-18a水平存在显著差异，提示miR-18a与宫颈癌病情进展密切相关。血清miR-18a升高预示癌细胞增殖速度快，肿瘤恶性程度较高，容易发生侵袭和转移。

3.2 CXCL10的作用机制

CXCL10是内环境稳态趋化因子，参与机体内多项生理、病理调节过程，在传染性疾病、免疫障碍及肿瘤等疾病中发挥关键作用[17]。有研究[18]显示，CXCL10通过与趋化因子受体3结合，激活一系列信号传导通路，促进碱性磷酸酶与基质金属蛋白酶的表达，介导肿瘤的恶性进展。另有报道[19]称，CXCL10活性与T细胞毒性作用相关，调节T细胞及NK细胞迁移，诱发胸腺依赖性促肿瘤效应。本研究中，癌症组患者血清CXCL10水平升高，且与肿瘤肌层浸润深度、TNM分期和淋巴结转移密切相关，提示CXCL10参与宫颈癌的发生发展过程，可作为评估病情进展程度的重要指标。CXCL10升高会促进基质金属蛋白酶的表达，造成胞外基质降解，促进肿瘤细胞浸润和转移。肿瘤微环境也会促进CXCL10等趋化因子释放，通过与细胞表面受体结合，促进新血管的生成，加快肿瘤疾病的进展。

3.3血清miR-18a、CXCL10的预后评估效能

COX多因素分析显示，TNM分级高、淋巴结转移、血清miR-18a和CXCL10高表达是影响宫颈癌患者生存预后的独立危险因素，且血清miR-18a、CXCL10水平与宫颈癌患者生存时间呈显著负相关。血清miR-18a、CXCL10的表达能反映肿瘤恶性程度，其水平升高提示肿瘤细胞增殖活性越高、转移风险越大，预后情况越差。受试者工作特征曲线表明，血清miR-18a、CXCL10水平评估宫颈癌患者3年生存预后的曲线下面积为0.805、0.763,提示两项指标检测对预测宫颈癌患者预后状况具有参考意义。将miR-18a与CXCL10并联检测用于评估宫颈癌预后的敏感度为81.8%,特异度为79.7%,说明联合检测能够提高对宫颈癌患者预后的评估效能。

综上所述，miR-18a和CXCL10在宫颈癌患者血清中高表达，并与肿瘤分期、淋巴结转移及生存预后情况密切相关，两者可作为早期评估患者预后的潜在生物学指标。但本研究属于小样本回顾性研究，数据采集完整性不足，需要进行前瞻性研究，进一步验证血清miR-18a、CXCL10水平对宫颈癌患者预后评估价值，为指导宫颈癌患者个性化治疗提供依据。

参考文献:

[1]蔡会龙,原伟光,孙惠昕.全球及我国宫颈癌流行现状及防治策略[J].临床肿瘤学杂志,2023,28(1):90-93.

[6]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫颈癌诊断与治疗指南(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(6):474-489.

[7]努尔比亚·阿布拉,派尔旦木·那斯,祖米然·热西提尔,等.喀什地区妇女宫颈癌预防认知现状及综合性健康教育干预效果[J].中国妇幼健康研究,2023,34(9):47-51.

[9]丁松瑞,李政,赵敏,等.云南省汉族宫颈癌患者发病因素病例对照研究[J].中国妇幼健康研究,2022,33(9):97-102.

[10]李聪,王燕,吴淑娟.血清黏蛋白-1､胸苷激酶1水平与早期宫颈癌患者预后的关系[J].中国临床医生杂志,2021,49(11):1361-1364.

[16]李丹萍,李宗民,张丽峡,等.血清miR-18a､miR-485-5p对HPV阳性宫颈癌的诊断价值[J].中华全科医学,2023,21(2):263-266.

文章来源:陈小艳,宋成文,张朋.宫颈癌患者血清miRNA-18a､CXCL10的表达及预后价值[J].中国妇幼健康研究,2024,35(10):73-78.