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奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1b型慢性丙型肝炎患者疗效研究

2024-03-12 41 上传者：管理员

摘要：目的探讨应用奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1b型慢性丙型肝炎(CHC)患者的疗效。方法 2020年1月～2022年1月我院收治的106例基因1b型CHC患者，其中观察组53例接受奥比帕利联合达塞布韦治疗，对照组53例接受达塞布韦单药治疗，两组治疗持续12周。采用实时荧光定量RT-PCR法检测血清HCV RNA载量，考核超快速病毒学应答(SRVR)、快速病毒学应答(RVR)、治疗结束病毒学应答(ETVR)和随访12周时持续病毒学应答(SVR)。结果观察组SRVR、RVR、ETVR和SVR分别为88.7%、94.3%、100.0%和100.0%,显著高于对照组(67.9%、75.4%、83.0%和90.5%,P<0.05);在治疗12周结束时，观察组血清ALT和AST水平分别为(30.8±4.6)U/L和(29.7±2.4)U/L,均显著低于对照组【分别为(52.2±5.1)U/L和(48.1±3.6)U/L,P<0.05】;在治疗期间，观察组不良反应发生率为18.7%,显著高于对照组的9.4%(P<0.05)。结论应用奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1b型CHC患者疗效确切，可有效改善肝功能，提高血清HCV RNA转阴率，且安全性尚可。

关键词：
HCV基因1b型
利托那韦
奥比他韦
帕立瑞韦
慢性丙型肝炎
病毒学应答
达塞布韦
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慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染引起的传染性疾病，临床表现为消化系统功能下降和肝区不适。疾病的隐匿性较强，如未及时给予有效的诊治，长期感染可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌[1,2]。HCV包括6个基因型，不同基因型病毒感染存在显著的地域差异[3]。研究发现，我国CHC常见基因型以1b型较为常见，该基因型感染患者血清HCV RNA载量相对较高，肝组织病理学损害较重，具有相对更高的致肝硬化和肝癌风险[4]。彻底清除患者HCV感染对减轻肝脏损害和改善预后具有重要的意义。以往，临床通常应用α-干扰素联合利巴韦林标准抗病毒方案治疗CHC患者，但该方案治疗的副作用明显，复发率较高，限制了其临床应用[5,6]。随着具有持续病毒学应答率(SVR)高和安全性好的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents, DAAs)的研发与应用，治疗基因1b型CHC患者的临床决策进入了全新的时代。达塞布韦联合由奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦组成的奥比帕利成为治疗CHC患者的良好方案，在临床治疗上取得了较好的结果[7,8]。目前，关于奥比帕利与达塞布韦联合治疗基因1b型CHC患者的效果尚未达成指南认可的共识。本研究应用奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1b型CHC患者，观察了疗效情况，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 病例来源

2020年1月～2022年1月我院收治的基因1b型CHC患者106例，男59例，女47例；年龄为35～70岁，平均年龄为(47.5±6.9)岁。符合《丙型肝炎防治指南》的诊断标准[9],病程为3.0～11.5年，平均为(6.2±0.7)年。血清HCV RNA载量为3.1～8.2 IgU/mL,平均为(6.4±0.7)IgIU/mL,血清抗HCV阳性。排除标准：①合并肝外梗阻性黄疸、其他肝炎病毒感染；②合并消化性溃疡或肝癌等恶性肿瘤；③合并重要器官功能障碍；④其他基因型病毒感染；⑤参加其他临床试验或服用对本研究结果有影响的药物。将患者分成两组，两组一般资料比较无显著性差异(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

给予对照组达塞布韦(爱尔兰AbbVie Ireland NL B. V.公司，进口批准文号：H20170367)250 mg口服，2次/d, 连续治疗12 w; 给予观察组奥比帕利25 mg、帕立瑞韦150 mg和利托那韦100 mg(爱尔兰福尼尔公司，进口批准文号：H20170366)口服，2次/d, 联合达塞布韦治疗，其用法用量同对照组，连续治疗12 w。

1.3 检测项目

采用实时荧光定量RT-PCR法检测血清HCV RNA载量(西安天隆科技有限公司 );使用山东来影医疗科技有限公司生产的博科BK-400全自动生化分析仪检测血生化指标。

1.4 疗效评价标准

超快速病毒学应答(super rapid virological response, SRVR)[10]:治疗1 w, 血清HCV RNA<1000 IU/ml; 快速病毒学应答(rapid virological response, RVR):治疗4 w, 血清HCV RNA<1000 IU/ ml; 治疗结束病毒学应答(end-treatment virological response, ETVR):治疗12 w, 血清HCV RNA<1000IU/ml; 持续病毒学应答(sustained virological response, SVR):随访12 w时，血清HCV RNA<1000IU/ ml。

1.5 统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，应用Shapiro-Wilk进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用x2检验或Fisher精确概率计算，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组CHC患者疗效比较

观察组SRVR、RVR、ETVR和SVR均显著高于对照组(P<0.05,表1)。

表1 两组疗效(%)比较

2.2 两组肝功能指标变化比较

治疗前，两组CHC患者血清ALT、AST和TIBL水平比较，无显著性差异(P>0.05);在治疗12 w结束时，观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组(P<0.05,表2)。

2.3 两组治疗期间不良反应发生率比较

观察组CHC患者在治疗期间不良反应发生率显著高于对照组(P<0.05,表3)。

表2 两组肝功能指标

表3 两组不良反应发生率(%)比较

3、讨论

CHC是由嗜肝性HCV感染引起的慢性传染性肝病，早期未表现出典型的症状，多数于常规体检时被发现，长期不抗病毒治疗的感染者极可能发展为病情难以控制的肝硬化或肝细胞癌[11]。研究发现，CHC存在较高的基因异质性，我国以血清HCV RNA载量较高的基因1b型感染最为常见，其致病性可能更强，发生肝细胞癌的风险较其他基因型可能更高[12,13]。因此，选择有效的抗HCV治疗方案对基因1b型CHC患者进行早期干预治疗将有利于改善其预后和生存状况。随着DAAs在CHC患者临床治疗方案中的应用，新型三联全口服DAAs方案可通过抑制HCV复制过程发挥其显著的治疗优势[14]。

本研究结果显示，观察组基因1b型CHC患者SRVR、RVR、ETVR和SVR均显著高于对照组，提示与单独应用达塞布韦治疗比较，联合治疗可有效提高治疗效果，获得满意的病毒学应答。奥比帕利由奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦组成，其中奥比他韦为HCV NS5A抑制剂，帕立瑞韦是第二代NS3/NS4A抑制剂，利托那韦为无抗HCV作用的CYP3A抑制剂，作为增效剂与奥比他韦和帕立瑞韦组成奥比帕利[15]。联合治疗可通过分别作用于HCV复制周期的NS5B、NS5A及NS3/NS4A等靶位，对感染宿主细胞内的病毒复制过程产生抑制效果，有效提高了基因1b型CHC患者病毒学应答率，疗效显著[16]。血清ALT和AST水平等肝功能指标变化是临床判断肝脏损害程度的主要实验室指标，基因1b型CHC患者体内HCV载量较高，引起血清ALT和AST活性升高，提示肝损害的存在[17]。本研究结果显示，治疗12 w后，两组血清ALT和AST水平均较治疗前显著降低，且观察组血清ALT和AST水平显著低于对照组，提示与单独应用达塞布韦治疗比较，奥比帕利联合达塞布韦治疗对基因1b型CHC患者肝功能指标的改善效果更显著。奥比帕利联合达塞布韦治疗可通过直接阻断和干扰HCV复制及转录过程，发挥其对HCV的高效清除作用，肝脏功能在HCV被清除后逐渐好转，表现为血清ALT和AST水平显著降低或恢复正常[18]。

本研究结果显示，在治疗1 w、4 w和12 w末，观察组血清HCV RNA转阴率均显著高于对照组，血清HCV RNA载量均显著低于对照组，提示与单独应用达塞布韦治疗比较，联合治疗可有效提高血清HCV RNA转阴率，降低血清HCV RNA载量。HCV变异性较高，目前常见6个基因型及多个亚型，临床以1b型感染最为常见，其病毒基因型是影响抗HCV疗效及患者病情进展的重要因素。与其他基因型感染的CHC患者比较，基因1b型感染的CHC患者血清HCV RNA载量较高，机体HCV复制极为活跃，传染性强[19,20]。由奥比他韦、帕立瑞韦和利托那韦组成的奥比帕利联合达塞布韦成为治疗基因1b型感染的CHC患者的新型小分子DAAs药物，其中奥比他韦主要通过抑制NS5A高度磷酸化干扰病毒基因复制，帕立瑞韦通过可逆共价结合NS3/4A蛋白酶活性中心对酶活性产生竞争性的抑制作用，在翻译后水平上干扰HCV复制过程[21]。达塞布韦则作为RNA依赖性RNA聚合酶参与HCV RNA的复制过程，竞争作用于NS5B的催化活性位点，插入新合成的HCV RNA链中并终止其延伸，达到阻断HCV RNA生命周期的目的[22]。在本研究，观察组基因1b型感染的CHC患者治疗期间不良反应发生率显著高于对照组，但属于轻度不良反应，未影响治疗的进行，提示奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1b型感染的CHC患者可避免严重不良反应的发生，药物副作用仍较低。

综上所述，奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1b型感染的CHC患者疗效确切，可有效改善肝功能指标，提高血清HCV RNA转阴率，且安全性好。本研究的不足之处在于未对奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1b型CHC患者的远期预后进行具体的观察和分析，后续仍需加强随访，了解长期疗效。由于CHC患者可能合并存在一些基础疾病，如高血压、糖尿病和高脂血症等，在真实世界DAAs药物的抗病毒作用及其药物相互作用等问题，都需要进行认真的观察、记录和分析，及时予以科学的处理，以提高CHC患者的长期生存和生命质量。

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