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酒精性肝病中医病机治法及中药防治规律的多维度分析

2024-03-19 78 上传者：管理员

摘要：目的:分析酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)中医病机、治法及中药防治规律。方法:筛选CNKI、维普网、万方数据库中有关中医药治疗ALD的文献，并建立数据库。通过Excel、GraphPad Prism、VOS viewer和SPSS Modeler软件进行数据统计，分别从ALD中医病机、治法及用药规律3个维度可视化分析。结果:共检索得到相关文献1 890篇，根据纳排标准筛选后，最终纳入文献312篇。分析显示偏嗜饮酒、瘀血、痰饮是引发ALD的主要病因，气滞血瘀、肝郁脾虚、痰凝水停、湿热内蕴、湿困脾胃是该病的主要病机，应采取行气活血、疏肝健脾、化痰利水、清热解毒、化湿醒脾等治法。按疾病发展阶段分析可知，初期过度饮酒，酒毒湿热内蕴致脾失健运、肝气郁结，治宜解毒化湿、健脾疏肝；中期气滞日久，血行不畅，瘀血内停，气血湿热酒毒相互搏结，治宜行气活血、解毒利湿；末期气血湿热酒毒相互搏结日久，气滞、血瘀、水停，久病及肾，肝脾肾同病，治宜扶正祛邪、攻补兼施。用药规律分析显示，丹参、茯苓、柴胡、葛根、甘草及山楂等应用频次较高，配伍较多的是补益、利水渗湿、活血化瘀、解表、清热及理气等功效类药。关联规则分析显示，关联度最高的两药组合是葛花和砂仁，三药组合是丹参、山楂和泽泻，四药组合为丹参、山楂、柴胡和泽泻。结论:本研究全面分析了ALD中医病机及治法，并揭示了中药防治配伍规律，可为深入开展中医药防治ALD研究提供一定借鉴。

关键词：
SPSS Modeler
VOS viewer
中医药
数据挖掘
治法
用药规律
病机
酒精性肝病
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酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，临床分3型：酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化，在某些情况下会导致肝细胞癌[1,2]。2019年的流行病学研究显示，ALD 中国发病率为4.5%(6 200万),美国、欧洲和日本分别为6.2%(1 900万)、6.0%(3 100万)和1.56%～2.34%(230万)[3,4,5]。大量研究表明，ALD对人类的健康和经济带来了沉重负担[6,7,8]。

ALD发病机理较为复杂，现代医学对其有大量研究，然而至今仍未完全阐明[9]。中医学中虽未有“酒精性肝病”之名，根据其病因病理及临床特征，与古典医籍中“伤酒”“酒风”“胁痛”“酒疸”“酒癖”“酒臌”等论述一致[10]。现代医学对ALD的防治措施为戒酒、保肝等，多为对症处理，一定程度上可以缓解临床症状，但尚无特异性的治疗药物[11];中医辨证施治能更好地提高生命质量、减轻或消除临床症状，近年来大量研究显示中医药防治ALD疗效显著[12],然而对于ALD的中医病机及中药防治规律的系统分析研究较少。因此，本文通过检索收集关于中医对ALD病机认识、中药治疗ALD相关的文献，并采用VOS viewer和SPSS Modeler软件可视化分析ALD的中医病机和中药防治规律，以期为中医药防治ALD的深入研究提供参考。

1、资料与方法

1.1 数据来源

在中文科技期刊数据库(维普网)、中国知识资源总库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方数据)中以主题=(“酒精性肝病”OR“酒精性肝损伤”OR “解酒”OR “醒酒”AND “中医”OR “中药”NOT“非酒精”)进行检索，选取数据库中的期刊论文及学位论文，时间为建库至2022年4月5日。

1.2 数据录入

排除重复性文献，干预措施为针灸、电针、艾灸等非药物疗法的文献。提取文献标题、作者、期刊、机构、摘要、病因、病机、治法、复方、药物等信息，依次整理录入到Excel表中。对病因、病机、治法及药名进行规范化处理，如：将纵酒无节、嗜酒成瘾等关键词合并为饮酒无度，痰湿、痰浊等关键词合并为痰湿，中药名称主要参照《中华人民共和国药典(2020年版一部)》和《中药学》规范处理，如：将“将军、锦纹、川军”统一为“大黄”。

1.3 数据分析

通过Excel对录入文献的作者、机构及期刊统计分析。将纳入的文献以Refworks格式导出，采用VOSviewer 1.6.18软件分析纳入文献的关键词知识图谱；采用GraphPad Prism、IBM SPSS Modeler、VOSviewer软件对ALD中医病机、治法、及用药规律进行统计分析，并作图可视化展示。

2、结果

2.1 文献基本信息及关键词分析

2.1.1 文献作者、机构及期刊统计

共检索到文献1 890 篇，根据排标准筛选，排除含并发症、综述、科普、会议通知类文献1 512 篇，排除内容不全面、重复统计的文献66 篇，最终纳入文献312 篇。分析文献的作者、机构及期刊，结果显示，发文量较多的作者为杨牧祥、胡义杨、冯琴等，分别来自河北中医药大学、上海中医药大学肝病研究所、上海中医药大学附属龙华医院。相关研究主要发表在《中西医结合肝病杂志》《中国中医药科技》《内蒙古中医药》等期刊杂志。见表1。

表1 文献期刊、作者及机构频次统计(前10 位)

2.1.2 关键词共现知识图谱、时区知识图谱

将纳入的312 篇文献用VOS viewer软件作图分析关键词共现知识、时区知识图谱。结果显示，酒精性肝病、酒精性肝损伤、酒精性脂肪肝、中医药治疗等为该领域研究的热点关键词。见图1。2015年之前，主要关键词为细胞凋亡、脂质过氧化等，2015年之后，名医经验、解酒、保肝、葛花解酲汤及网络药理学、分子对接等关键词占据核心地位。可见ALD的早期研究以西医西药为主，近年来，ALD的防治研究以中医药为主，其中也引入了新的研究技术方法思路，如网络药理学、分子对接等。见图2。

2.2 ALD中医病因分析

对312篇文献病因进行规范后统计分析，结果显示，引起ALD的病因有15 个，共720 频次。其中，饮酒过度无节制(偏嗜饮酒)是造成ALD的主要原因(占41%),其次是饮酒诱发的瘀血、痰饮等病理产物性病因。见图3。

2.3 ALD中医病机及治法分析

分别通过IBM SPSS Modeler和VOSviewer软件分析ALD的病机和治法，结果显示，气滞血瘀、肝郁脾虚、痰凝水停、湿热内蕴、湿困脾胃等是该病的主要病机；见图4 A1/A2。行气活血、疏肝健脾、化痰利水、清热解毒、化湿醒脾等是其主要治法；见图4 B1/B2。

按疾病发展阶段分析显示，初期过度饮酒，酒毒湿热内蕴致脾失健运、肝气郁结，症见食滞胃肠、呕恶纳呆、脘腹痞满或胁肋胀痛，发为“伤酒”“胁痛”,治宜解毒化湿、健脾疏肝；中期气滞日久，血行不畅，瘀血内停，气血湿热酒毒相互搏结，结为痞块，停于胁下，而为酒癖，症见胁下积块增大，胁胀而痛，饮食减少，面色萎黄，治宜行气活血、解毒利湿；末期气血湿热酒毒相互搏结日久，气滞、血瘀、水停发为“酒臌”,久病及肾，肝脾肾同病，治宜扶正祛邪、攻补兼施；见图4 C/D/E。

2.4 中药治疗ALD的用药规律分析

2.4.1 药物频次及功效分类统计

对治疗ALD的中药进行统计，共184 味中药，药物使用总频次为2 619 次。其中，应用频次较高的依次是：丹参(147 次)、茯苓(106 次)、柴胡(102 次)、葛根(99 次)、甘草(99次)等中药；见图5A。按功效分类分析显示，补虚(534 次)、利水渗湿(459 次)、活血化瘀(353 次)、解表(322 次)、清热(270 次)、理气(171 次)等功效的药物应用较多；见图5B。

2.4.2 药物关联规则分析

将284 篇含中药的文献进行事务型数据处理，并转换成矩阵数据表，导入IBM SPSS Modeler18.0软件分析，同时将上述文献的Refworks文本导入VOSviewer 1.6.18软件分析，结果一致显示，丹参、茯苓、柴胡、葛根、葛花及山楂等药物节点较大，药物之间连线密集，是治疗ALD的核心药物；见图6 A1/A2。

采用IBM SPSS Modeler18.0软件的Apriori算法对高频药物进行关联规则分析，设定最小置信度为 80%,最小支持度为 10%,最大前项数为3,得到13 条关联药组，包含1 条2味、11条3味、1条4味中药组合；见表2。分别通过IBM SPSS Modeler18.0软件和VOSviewer 1.6.18软件可视化分析关联度较高的药物组合，结果显示，关联度最强的两药组合是葛花和砂仁；见图6 B1/B2。3 药组合是丹参、山楂和泽泻；见图6 C1/C2。4药组合为丹参、山楂、柴胡和泽泻；见图6 D1/D2。

图1 关键词共现知识图谱

图2 关键词时区知识图谱

图3 ALD中医病因

3、讨论

酒是产生于远古时代的一种饮品，其几千年发展历程形成了独特的“酒文化”,蕴含博大精深文化内涵。中国自古有“礼仪之邦”的称号，礼仪与酒一直有着密切的关系。所谓“无酒不成席”,至今酒仍然是餐桌上的必备饮品。正如《本草纲目》所言“少则和气血，多饮则杀人顷刻。”中医认为

酒为体湿性热有毒之品，少量饮酒可活血通脉驱寒，有益身体，长期大量饮酒必然致病。《诸病源候论》曰：“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢脏腑，而生诸病也。”又曰“酒者，水谷之精气也，其气剽悍而有大毒，入胃则酒胀气逆，内熏于肝胆，故气肝浮胆横。”详细阐述了嗜酒是致病的原因，酒为热毒，长期饮酒，湿热内蕴，脾失健运，酿湿生痰，痰阻气机，导致肝气不疏是引发诸多病症的病机[9]。

目前，中医药治疗ALD主要有伏邪学说论治、辨证分型论治、辨病分期施治等思路。舒发明等[13]从伏邪学说论治ALD,把病因病机归纳概括为“三纲六要”,定位以肝、脾(胃)、肾为纲，定性以热(酒)毒、气滞、湿聚、水饮、痰凝、血瘀为要。其中，“六要”即伏邪，既是病理产物，又为继发病理环节，其贯穿病程的始终，并相互转化互为因果，最终致使肝、脾(胃)、肾功能失调，形成本虚标实，虚实夹杂之证。梁卫等[14]注重辨证分型论治ALD,将常见证型及治法归纳如下：①肝胆湿热证，治宜清利肝胆湿热；②肝郁脾虚证，治以抑肝扶脾、疏肝健脾；③脾虚湿蕴证，治以健脾化湿；④肝肾阴虚证，治以滋补肝肾；⑤痰瘀互结证，治以化痰祛瘀、软坚散结。此外，各证型也可兼夹出现，治法亦要考虑多法合用。钟赣生[15]、靳华[16]等根据病史长短、病机演变过程证候特点，将ALD大致分为三期：初期为酒伤肝脾，聚湿生痰，多属实属热，以气滞血瘀湿阻为主，治宜理气活血、解毒化湿；中期湿热酒毒内蕴，蕴而不化，致气血、痰浊、湿热相互搏结，凝集成块，积于胁下，治宜理气化痰、活血消瘀；后期脾胃受损，气血匮乏，病及于肾，肝脾肾同病，气滞、血瘀、水停，正虚交织错杂于腹，治宜扶正祛邪、攻补兼施。本研究结论与上述基本一致，整体分析显示，ALD的主要病机是气滞血瘀、肝郁脾虚、痰凝水停、湿热内蕴、湿困脾胃，治宜行气活血、疏肝健脾、化痰利水、清热解毒、化湿醒脾。按疾病发展阶段分析，初期过度饮酒，酒毒湿热内蕴致脾失健运、肝气郁结，治宜解毒化湿、健脾疏肝；中期气滞日久，血行不畅，瘀血内停，气血湿热酒毒相互搏结，治宜行气活血、解毒利湿；末期气血湿热酒毒相互搏结日久，气滞、血瘀、水停，久病及肾，肝脾肾同病，治宜扶正祛邪、攻补兼施。

图4 ALD中医病机及治法图

图5 治疗ALD的中药频次及功效分类

表2 高频药物关联规则

近年来，大量研究表明，不论是单味中药还是中药复方防治ALD均取得了显著的疗效，相对西药治疗具有更安全、疗效更显著、副作用更小等优势[17]。本研究采用SPSS·Modeler、VOSviewer软件统计分析了中医药治疗ALD用药规律，结果显示应用频次较高的中药依次是丹参、茯苓、柴胡、葛根、甘草、山楂、泽泻、白术、葛花、枳椇子等。按功效分类分析显示，补益、利水渗湿、活血化瘀、解表、清热、理气等功效药物应用较多。关联规则分析发现，关联度较高的两药组合是葛花和砂仁，三药组合是丹参、山楂和泽泻，四药组合为丹参、山楂、柴胡和泽泻。结果与此前陈丰等[18]运用中医传承辅助平台统计分析的基本一致，同中之异是葛根、葛花、枳椇子的应用研究较多，且葛花和砂仁关联度较高，提示解酒醒脾、化湿开胃是近年来防治ALD的思路。

图6 药物关联网络图

综上所述，本研究采用数据挖掘方法从多层面分析、阐释了ALD中医病机及治法，并揭示了中药防治配伍规律，可为深入开展中医药防治ALD研究提供一定参考。中药及复方具有多成分、多靶点的作用特点，其作用机制难以阐明。未来加强中医药优势特色与现代医学思路、技术方法相结合，可能是推动ALD研究向纵深发展的主要思路。

参考文献:

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[11]申绪芹,李亚萍,殷晓轩.酒精性肝病诊疗的新进展[J].中西医结合肝病杂志,2020,30(3):278-282.

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[15]钟赣生,苗彦妮.中医药治疗酒精性肝病[J].中国临床医生,2009,37(5):41-44.

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基金资助:甘肃省自然科学基金项目(20JR10RA330);甘肃省中药药理与毒理学重点实验室开放基金项目(ZDSYS-KJ-2018-007);甘肃中医药大学引进人才科研启动基金项目(2016YJRC-03);