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基于CiteSpace的“药物性肝损伤”研究热点趋势分析

2024-04-05 55 上传者：管理员

摘要：目的:基于CiteSpace软件对2013年—2022年药物性肝损伤相关文献进行可视化分析，探索该学科领域研究热点和趋势。方法:利用CiteSpace软件，以“药物性肝损伤”为主题，检索CNKI、万方、维普、PubMed数据库公开发表的相关文献，通过作者、关键词共现和关键词突显等方法对文献进行可视化图谱分析。结果:筛选后共纳入1 609篇文献，年发文量整体呈上升趋势；核心作者145位，对该领域的研究已经形成多个核心研究团队；研究热点集中在药物致肝损伤发生机制。结论:药物性肝损伤相关领域的研究热度逐年上升，其机制研究层面不断深入、挖掘潜在的生物标志物和遗传信息可能是以后重点研究的方向。

关键词：
CiteSpace
抗结核药物性肝损伤
知识图谱
类器官
药物性肝损伤
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肝脏是机体药物代谢的主要效应器官，也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是最为普遍和严重的药物不良反应之一，其严重程度可能导致急性肝功能衰竭，甚至危及生命[1]。为了遏制肝损伤引发严重的肝脏疾病，近年来肝损伤作为各类肝脏疾病发生发展的初级阶段受到了广泛的关注。随着大数据时代到来，科学研究也逐步由技术驱动转向数据驱动，但由于数据量庞大以及数据之间联系的复杂性和隐含性，如何整理分析数据尤为迫切。本研究运用文献计量方法对近10年来多个数据库中收录DILI相关文献进行可视化分析，进一步了解药物引发肝损伤研究热点和趋势，以期为相关研究人员提供参考。

1、资料与方法

1.1数据来源与检索策略

数据来源：以CNKI、万方、维普以及PubMed数据库为数据来源进行检索。中文文献检索方法：采用高级检索，检索主题词为“药物性肝损伤”。来源类别为核心期刊，在学科分类中选择医药卫生。英文文献检索方法：TS=("drug-induced liver injury" or "chronic drug induced liver injury" or "acute induced liver injury "),文献的类型选择 “Article”or“Review”。检索时间都为2013年1月1日—2022年12月31日。

1.2文献纳排标准

纳入标准：纳入药物致肝损伤研究的学术文献。排除标准：(1)会议、报纸、报告、成果、专利等；(2)重复文献；(3)与研究主题词无关的文献；(4)作者、标题、年份等信息不全的文献以及摘要不显示的文献。

1.3数据筛选

将CNKI、万方、维普数据库检索到的文献以NoteExpress格式导出，保存为txt格式。利用NoteExpress V 3.8查重工具进行“作者、标题、期刊”去重。最后，通过人工审阅去除英文关键词，保留中文文献，按“1.2项下”纳排标准，以确定最终合格文献；PubMed检索到的文献以xml格式导出，用NoteExpress将数据来源提供者转换为CNKI,合格的文献以Rwfworks格式导出，并将导出的文献以download-(药物性肝损伤).txt命名，并对文件中的题录进行矫正。

1.4数据可视化

利用Excel对发文量进行统计描述。将NoteExpress纳入的合格文献分别保存为CiteSpace 6.2.R2软件可识别的样式，进行知识图谱分析。

参数设置如下：(1)Time Slicing为2013年1月—2022年12月；(2)g-index设定k值为25;(3)Node Type:选择Author、institution、Keyword; (4)Pruning选择pathfinder和prunning sliced networks。图谱中的节点半径、字号越大，表示机构、关键词出现的频次越多，作者的发文量越多[2]。

2、结果

2.1年度发文量趋势分析

历年发布的文献数量和发布时间可以反映该领域学术研究的理论水平和发展速度，是衡量该领域学术研究情况的重要依据。中文文献检索时间内所纳入药物性肝损伤相关文献发文量851篇，英文文献758篇，共收纳1 609篇文献。由图1所示，2016年之前的发文量呈现平稳态势，2016年之后呈波浪形上升，尤其是在2019年开始发文量呈井喷式的增长。

图1 2013年—2022年文献分布图

2.2作者合作网络分析

对作者进行发文量及可视化网络分析，得到作者合作网络的分布情况及作者的发文量。中文文献作者网络共现图谱节点数量(N)=361,连线数量(E)=481,密度为0.010 1,共有361位作者开展药物致肝损伤相关研究，该领域中以肖小河作者发文量最多，发文数为22篇，其次是冯福民、王伽伯等；英文文献Fontana R J作者的发文量最多，作者网络共现图谱N=370,E=522,密度为0.007 5。根据作者合作网络图谱(图2)可以看出各团队之间合作较少，呈现“分散多、集中小”的特点，原因可能是各团队对该领域研究的方向不同。根据普赖斯定律[3],可知，中文文献发文核心作者为88人(发文量4篇及以上),总发文量为537篇，占论文总数的63.10 %(537/851),达到普赖斯定律50%的指标，说明该研究领域的核心作者群体已经形成。英文文献核心作者129人(发文量3篇及以上),总发文量407篇，占论文总数的53.69%,说明英文文献中该研究领域的核心作者群体已经初步形成。中、英文文献发文量前10名作者见表1、表2。

表1中文文献发文量前10的作者

表2英文文献发文量前10的作者

2.3机构合作网络分析

对机构合作进行可视化分析，中文文献以上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所为发文量最多的机构，发文量4篇及以上机构有17家。研究机构共现图谱显示，中文文献N=243,E=164,密度为0.007 6,英文文献的N=252,E=131,密度为0.004 1。根据发文机构合作网络图谱(图3)所示，小部分研究机构之间存在一定程度的合作，主要集中在医院、高校、研究所之间，多为地域性局部合作，缺少稳定的跨区域性协同合作。此外，中文机构之间的合作关系比英文机构之间更为紧密，且发文量较多的机构与其他机构的合作也更加紧密。

图2中、英文文献作者合作图谱

图3机构合作图谱

2.4关键词共现分析

关键词共现网络见图4,中文文献高频关键词前12名见表3,英文文献高频关键词前12名见表4。中文关键词共现图谱显示，N=372,E=453,表明出现关键词372个，关键词间互相关联有453次。频数前8的关键词为药物性肝损伤、化学性与药物性肝损伤、肝损伤、抗结核药物、中药、药物不良反应，主要研究内容涉及物质基础、临床特征、合理用药、机制等。英文文献N=311,E=476,机制为主要研究内容，同时关注药物性肝损伤的识别和因果关系评估。

图4关键词共现图谱

表3中文文献高频关键词前12名

表4英文文献高频关键词前12名

2.5关键词突现分析

在一定时间段内，关键词的突现可以揭示某一领域的研究热点，这对于预测未来的发展趋势具有至关重要的意义[4]。通过Burstness实现关键词突现分析，见图5。中文文献2013年—2015年研究内容主要集中在抗结核药物致肝损伤不良反应的研究；2015年—2016年主要是对以往的研究进行回顾性分析；2016年—2019年逐渐开展药物致肝损伤临床观察和治疗预防措施，对肝损伤的临床特征和病理表现有了进一步的认识；2019年后该领域更多的是对中药致肝损伤与护肝机制的研究，以及发现了氧化应激、细胞凋亡等可能的信号通路。英文文献关键词突现分析显示2015年以酒精引发的肝损伤研究为主；2019年之后基于体内和体外实验相结合对中药致肝损伤的机制进行了更加深入的研究，与中文文献研究热点相符。

图5 2013年—2022年DILI研究关键词突现图谱

3、总结

DILI指由药物或药物经代谢后产物引起的肝脏损伤，占非病毒性肝病的20%～50%,暴发性肝衰竭的13%～30%[5]。DILI可分为固有型、特异质型和间接型。固有型的特点是有剂量依赖性，是可预测的反应，潜伏期相对较短；特异质型一般不依赖于剂量，发病机制复杂[6];间接型是药物通过改变患者原来的肝脏疾病或免疫状态而间接致肝损伤[7]。本次对其相关中文、英文文献进行可视化分析，能够多角度、多层次地了解该领域研究现状和未来研究的趋势。

近年来，DILI的研究越来越受到关注，文章发文量整体呈上升趋势，未来该领域的研究可能会持续成为热点。中文发文量最多的是肖小河团队，研究方向为中药安全性评价与药物警戒方面的科学研究。该团队首创了DILI因果关系评价“整合证据链法(iEC)”,这一方法可显著降低中药相关肝损伤的误诊和误判，解决了DILI诊断一直缺少特异性检测方法和指标、误诊率高的国际性难题[8]。同时提出了中药新安全观理论和方法体系，为国际中草药和膳食补充剂(HDS)安全风险防控贡献中国方案[9]。美国密歇根大学的Fontana R J是发表相关英文文献最多的作者，主要研究对特异质型DILI原因、风险因素和机制[10]。

传统的肝脏生化指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)等[11],主要用于评估疾病的严重程度和判断药物肝毒性潜力，但这些传统指标无法准确地判断疾病的发生。生物标志物[12]可提供对DILI发生的严重程度、原因或结果的深入了解，还可以提高DILI诊断的速度或准确性。目前有潜在前景的生物标志物包括：蛋白组学、转录组学、药物基因组学和代谢组学等[13]。在传统生化指标基础上，谷氨酸脱氢酶(GLDH)、山梨醇脱氢酶(SDH)、谷胱甘肽转移酶(GST)等[14]新标志物的敏感性和特异性提高。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、骨桥蛋白(OPN)由于反应快、特异性高并且与该疾病预后相关度高而更受关注。

明确发病机制对预防疾病的发生和明确靶点具有重要的意义[15]。目前的研究提示[16,17],DILI的发生机制复杂，涉及药物代谢、细胞凋亡激活、线粒体功能损伤、免疫反应、信号转导、遗传和环境等多个方面。各种机制之间相互有着密切联系[18],其中仍有许多不明之处，可能阐明遗传多态性与药物代谢过程之间的关系并建立检测基因变异手段，对DILI具有重要意义。类器官[19]是一种在体外由干细胞或器官祖细胞诱导分化形成的三维细胞团，其构造类似于体内器官，可以模拟人体器官的功能。类器官芯片在仿生的微环境中研究个体遗传发育[20]、疾病发生发展机制[21]、药物代谢和毒性机制研究[22],并且有望能够替代动物实验用以进行药物筛选、药物毒性检测和药效评价[23],可提高DILI风险评价的科学性和准确性。

综上，该领域研究取得众多进展，但依然存在局限。例如特异质型DILI难以研究，是因为缺乏具有人体肝组织功能并适应大规模药物筛选的肝脏模型，但结合类器官技术，挖掘潜在的生物标志物和遗传信息可能是解决这一问题的重要方向。目前在治疗上，仍然缺少特异性DILI治疗方法，但是通过对其机制的深入研究，为该疾病治疗提供了可能的方向。本文结合知识图谱对近10年的文献进行检索和梳理，直观地展现了该领域近年来主要的研究热点和趋势，以期为今后的研究提供参考。

参考文献:

[2]朱素梅,覃仕娜,覃淼,等.基于CiteSpace的2016—2021年国内外中药质量标志物研究文献的计量学分析[J].中草药,2021,52(9):2575-2588.

[3]薛雅若,李建兵,安子萌,等.中医领域内关于孤独症谱系障碍的研究现状及未来趋势分析-基于CiteSpace和VOSviewer的可视化分析[J].世界科学技术-中医药现代化,2022,24(5):2091-2101.

[4]陈琦琪,陆慧慧,孙芳芳,等.药物性肝损伤慢性化研究进展[J].中国肝脏病杂志(电子版),2020,12(4):38-42.

[6]中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J].中华肝脏病杂志,2023,31(4):355-384.

[7]沈洪,张振玉.天然药物与药物性肝损伤:一个值得重视的临床问题[M].南京:东南大学出版社,2020.

[8]肖小河,郭玉明,王伽伯,等.中草药相关肝损伤的科学评价与防控——以何首乌为例[J].中西医结合肝病杂志,2021,31(3):193-196.

[9]肖小河,赵旭,柏兆方,等.中药新安全观及实践[J].中国中药杂志,2023,48(10):2557-2564.

[11]宋培放,潘秋莎,杨凌.药物性肝损伤生物标志物[J].世界中医药,2020,15(23):3553-3560.

[13]李应懿,陈挥昂,谢青,等.药物性肝损伤的生物标志物研究进展[J].肝脏,2022,27(12):1258-1263.

[17]于乐成,陈成伟.药物性肝损伤的发生机制:当前认识和未来需求[J].临床肝胆病杂志,2021,37(11):2515-2524.

[18]熊晓梅,李玲,王斌.药物性肝损伤的基因多态性研究进展[J].中国医院药学杂志,2020,40(7):827-830.