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尿液铊与非酒精性脂肪性肝病的相关性分析

2024-04-23 62 上传者：管理员

摘要：目的探讨尿液铊(TL)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的关系。方法选取2017—2020年美国健康与营养检查调查数据(NHANES)中年龄≥18岁的注册参与者，并排除缺乏肝脏瞬时弹性成像数据、尿液TL指标及患有乙型肝炎、丙型肝炎、饮酒量显著的人群。将纳入人群分为NAFLD组和Non-NAFLD组，采用高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱和在线固相萃取联合同位素稀释等方法定量检测尿液TL水平，比较两组人群年龄、性别、种族、婚姻状况、教育、家庭收入与贫困比比值(FMPIR)、体质量指数(BMI)、吸烟、喝酒、糖尿病(DM)、高血压(HTN)、高脂血症(HL)、尿液TL水平。计量资料两组间比较采用成组t检验或Wilicoxon秩和检验；计数资料两组间比较采用χ2检验。通过描述性分析、多因素Logistic回归、限制性三次样条回归分析、亚组分析、交互作用，探究尿液TL与NAFLD的风险关联。结果共纳入2 511例，NAFLD组1 612例(64.20%),Non-NAFLD组899例(35.80%),NAFLD组尿液TL水平明显高于Non-NAFLD组，差异具有统计学意义[0.18(0.11～0.26)μg/L vs 0.16(0.09～0.25)μg/L,Z=-2.76,P=0.01]。调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL协变量后，尿液TL Q4组[比值比(OR)=1.90,95%CI:1.48～2.44]患NAFLD风险显著增加(P<0.01)。尿液TL与患NAFLD的风险存在正向剂量-反应关系(P<0.01)且为非线性关系(P<0.01)。尿液TL与吸烟、BMI之间存在显著的交互作用(P<0.05)，一生吸烟≥100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加50%(OR=1.50,95%CI:1.24～1.80)，一生吸烟<100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加20%(OR=1.20,95%CI:1.03～1.40),BMI≥30 kg/m2的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加30%(OR=1.30,95%CI:1.05～1.70)，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论尿液TL水平与患NAFLD的风险显著相关。

关键词：
NAFLD
影像学
数据相关性
铊
非酒精性脂肪性肝病
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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在影像学或组织学检查中存在肝脂肪变性，并排除大量饮酒及长期应用促脂肪形成药物、单基因遗传紊乱、自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎等引起肝脂肪变性竞争性病因的疾病[1]。据相关流行病学研究[2]报道，NAFLD的全球患病率为25.24%(95%CI:22.10%～28.65%）。NAFLD的全球负担与全球肥胖率的增加平行，随着肥胖和代谢综合征的全球化流行，预测2030年NAFLD的病例将达到1.01亿[3,4]。NAFLD的谱系疾病广泛，已成为21世纪第二大肝脏疾病，未来10年NAFLD可能逐渐成为终末期肝病、肝移植和原发性肝癌主要因素之一[5]。

铊（TL）是一种常见的天然微量金属，黄铁矿开采和相关炼钢业是环境中TL污染的主要来源[6]。高水平的TL可诱导不良的抗氧化反应，降低还原型谷胱甘肽和超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的水平，并产生高水平的活性氧（ROS)[7]。虽然NAFLD的发病机制尚未明确，但是ROS的产生，氧化应激、炎症对NAFLD的发病至关重要[8]。TL对人类的毒性比汞、镉、铅、铜、锌更大，但人们对它的研究程度远低于汞、镉、铅等其他有毒金属[9]。当TL从人体缓慢释放后，它可以积聚在头发和指甲中，而尿液中的TL水平比头发、指甲中TL水平能更好地作为中毒指标[10]。目前，美国食品和药物监督管理局尚未批准针对NAFLD安全有效的治疗药物，生活方式（饮食和锻炼）的改变是治疗的主要方式，NAFLD的预防极其重要[11]。本研究通过探讨尿液TL与NAFLD疾病进展的风险相关性，旨在从不同角度探索NAFLD发展的生物标志物，以便在个人和人群水平上制订预防策略。

1、资料与方法

1.1 研究对象

国家健康与营养检查调查（NHANES）是一项评估美国人口健康和营养状况的横断面调查，主要收集参与者的人口统计学数据、生活方式以及健康和营养状况信息[12]。本研究中，选取NHANES 2017—2020年数据。纳入标准：NHANES数据库中2017—2020年18岁及以上的注册参与者（n=9 693）。排除标准：（1）缺乏肝脏瞬时弹性成像数据的人群（n=1 376);(2）患有乙型肝炎、丙型肝炎人群（n=128);(3）饮酒量显著的人群（男>30 g/d，女>20 g/d)(n=456);(4）缺乏尿液TL指标的人群（n=5 222）。最终共有2 511例受试者纳入分析。详细筛选流程见图1。

1.2 NAFLD的评估

肝脏瞬时弹性成像已被广泛用于普通人群中检测NAFLD[13]。受控衰减参数（CAP）对NAFLD检测的可靠性可与肝活检（金标准）相比，以CAP≥238 db/m，同时排除患有乙型肝炎、丙型肝炎及饮酒量显著的人群（男>30 g/d，女>20 g/d）确诊为NAFLD[14]。

1.3 尿液TL水平

图1 筛选流程图

采用高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱和在线固相萃取联合同位素稀释等方法定量检测尿液TL水平[15]。本研究尿液TL的检出限为0.02µg/L，低于检测限的值被替换为检测限除以2的平方根。

1.4 统计学方法

采用R4.2.2软件，计量资料若符合正态分布用表示，若是偏态分布用M(P25～P75）表示，两组间比较采用成组t检验或Wilicoxon秩和检验；计数资料两组间比较采用χ2检验。通过描述性分析、多因素Logistic回归、限制性三次样条回归分析、亚组分析、交互作用，探究尿液TL与NAFLD的风险关联。将尿液TL分为连续变量和分类变量（根据四分位数分为四组，第一个四分位数为参考）并计算3个模型中的比值比（OR）和95%CI。在Model 1中未调整变量，在Model 2中调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、家庭收入与贫困比比值（FMPIR）、体质量指数（BMI）、社会人口学变量，Model 3在Model 2的基础上调整吸烟、喝酒、糖尿病（DM）、高血压（HTN）、高脂血症（HL）相关健康因素变量。使用限制性三次样条回归分析，以检验尿液TL与NAFLD是否存在非线性关联，并可视化两者之间的剂量-反应关系。此外，在亚组分析中以年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL分类，并采用相加模型和相乘模型来估计患病风险的交互作用，以检测尿液TL与NAFLD关系可能的差异。考虑到尿液的稀释，尿液TL采用尿肌酐进行校准。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般特征

本研究符合条件的研究对象共2 511例（NAFLD组1 612例，Non-NAFLD组899例）。NAFLD组尿液TL水平明显高于Non-NAFLD组（0.18µg/L vs0.16µg/L），差异具有统计学意义（Z=-2.76,P=0.01）。与Non-NAFLD组相比，NAFLD组的年龄、BMI较高，且主要集中在40～59岁、BMI≥30 kg/m2的肥胖人群。此外，两组比较，NAFLD组更倾向于男性、墨西哥裔美国人、丧偶/离婚/分居、喝酒、患有DM、HTN、HL的人群，差异均具有统计学意义（P值均<0.01）（表1）。

2.2 尿液TL与NAFLD的Logistic分析

构建多元Logistic回归模型，探究尿液TL与NAFLD的关系。首先将尿液TL作为连续性指标分析，在Model 1、Model 2、Model 3中，尿液TL每上升一个四分位数，NAFLD的患病风险分别增加13%(OR=1.13,95%CI:1.02～1.25）、29%(OR=1.29,95%CI:1.15～1.44）、30%(OR=1.30,95%CI:1.16～1.46）。

将尿液TL作为四分位数指标分析，在Model 3中与尿液TL最低组Q1相比，尿液TL Q2、Q3、Q4组患NAFLD的风险分别增加29%(OR=1.29,95%CI:1.02～1.63）、52%(OR=1.52,95%CI:1.20～1.94）、90%(OR=1.90,95%CI:1.48～2.44）（表2）。

2.3 尿液TL与NAFLD的剂量-反应关系

调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL后进一步使用限制性三次样条回归分析，尿液TL与患NAFLD的风险存在正向剂量-反应关系（P<0.01）且为非线性关系（P<0.01），尿液TL<0.17µg/L时，尿液TL为NAFLD的保护因素且随含量升高保护降低，当尿液0.17µg/L≤TL≤0.44µg/L时，尿液TL为NAFLD的危险因素且随含量升高危险度升高，然而当TL>0.44µg/L时，其与NAFLD的患病风险无关（图2）。

2.4 尿液TL与NAFLD的亚组分析及交互作用

调整年龄、性别、种族、教育、婚姻状况、FMPIR、BMI、吸烟、喝酒、DM、HTN、HL多个协变量，本研究发现尿液TL与吸烟、BMI之间存在显著的交互作用，差异有统计学意义（P交互作用<0.05）。进一步开展尿液TL与吸烟、BMI之间的亚组分析发现，一生吸烟≥100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加50%(OR=1.50,95%CI:1.24～1.80），一生吸烟<100支的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加20%(OR=1.20,95%CI:1.03～1.40),BMI≥30 kg/m2的人群尿液TL每上升一个四分位数患NAFLD的风险增加30%(OR=1.30,95%CI:1.05～1.70），差异具有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表1 研究对象基本特征

表2 尿液TL与NAFLD的Logistic分析

图2 尿液TL与NAFLD之间的剂量-反应关系

3、讨论

已有相关研究证明血清镉[16]、铜[17]、硒[18]、锰[19]、铅[20]、汞[21]、TL[22]及其他金属[23]，尿液锰[19]、砷[24]、镉[25]、钠[26]与NAFLD显著相关。肝功能受损与儿童尿液TL浓度升高有关[27]。在大鼠肝损伤实验[28]中，TL可导致大鼠肝细胞线粒体膜电位塌陷继而导致肝细胞死亡。暴露于TL（Ⅰ）和TL（Ⅲ）的小鼠肝脏HE染色显示肝窦充血和肝细胞坏死，肝脏/体质量比显著降低[20]。TL可诱导大鼠肝细胞中ROS形成，还原谷胱甘肽氧化，膜脂质过氧化和线粒体膜电位崩溃，致使线粒体膜电位塌陷和细胞色素C释放显著增加，破坏肝细胞的正常结构[29]。尿液TL浓度与肝损伤标志物ALT、AST、GGT和ALP呈显著正相关[30]。以上研究均表明尿液TL与肝细胞损伤密切相关，基于尿液TL与肝细胞损伤的相关性研究，本研究首次创造性探讨了尿液TL与患NAFLD的风险关联性，通过对NHANES 2017—2020年纳入NAFLD患者尿液TL水平进行评估，发现尿液高水平的TL是NAFLD患病风险增高的危险因素。燃煤、采矿和冶炼厂的工人是接触TL的高危人群，在NAFLD的预防和临床实践中，检测尿液TL水平有利于NAFLD的早期预防和高危人群筛查。

目前尿液TL与NAFLD之间的关联研究较少，还需要进一步的研究来证实本次研究的结论。

表3 尿液TL与NAFLD的亚组分析及交互作用

基金资助:国家自然科学基金(81673806);中国医药教育协会科研课题(2020KTY001)~~;

文章来源:刘亚杰,王睿林,梁子晗,等.尿液铊与非酒精性脂肪性肝病的相关性分析[J].临床肝胆病杂志,2024,40(04):688-693.