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肠道菌群对非酒精性脂肪性肝病铁代谢的影响

2024-04-26 110 上传者：管理员

摘要：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与胰岛素抵抗(IR)及遗传易感性密切相关的一组以肝脏脂质过度蓄积为主要病理表现的慢性代谢性肝脏疾病[1]。其主要包括：单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关性肝硬化。预计到2030年中国的NAFLD总人数将增加到3.145 8亿例，是全球NAFLD患病率增长最快的国家[2]。

关键词：
NAFLD
肠道菌群
胰岛素抵抗
铁代谢
非酒精性脂肪性肝病
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与胰岛素抵抗(IR)及遗传易感性密切相关的一组以肝脏脂质过度蓄积为主要病理表现的慢性代谢性肝脏疾病[1]。其主要包括：单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关性肝硬化。预计到2030年中国的NAFLD总人数将增加到3.145 8亿例，是全球NAFLD患病率增长最快的国家[2]。然而，关于NAFLD的发病机制目前尚未完全阐明。“多重打击学说”是当前研究最多的NAFLD的发病机制，这些打击包括IR、肠道微菌群、脂肪组织分泌的激素、营养因子及遗传和表观遗传因素等[3]。

据估计人体肠道中约有1 014种细菌，其基因组是宿主基因组的150多倍，这些细菌被称作肠道菌群。人体肠道菌群主要由4个门组成：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门。其中厚壁菌门和拟杆菌门约占所有肠道微生物菌群的90%[4]。健康的肠道菌群在维持黏膜屏障的完整性、胆汁酸的代谢、营养物质的获取和防止病原体入侵方面有重要作用[5]。肠道菌群失调被定义为肠道生态系统中各种微生物在机体内脆弱平衡的丧失[6]。也就是说，如果机体发生肠道菌群失调，则意味着这些保护功能的减弱甚至丧失。研究表明，肠道菌群失调在NAFLD患者病程进展中起重要作用[4,5,7]。IR是指三酰甘油(TG)过度蓄积导致脂肪细胞增大、血液循环中游离脂肪酸及其代谢物水平增高，从而抑制了胰岛素信号转导。增大的脂肪细胞吸引巨噬细胞，分泌炎症性信号分子，如肿瘤坏死因子(TNF)-α、抵抗素、白细胞介素(IL)-1等，通过Jun氨基端激酶(JNK)诱导胰岛素受体底物(IRS)的丝氨酸和苏氨酸磷酸化并减弱下游胰岛素信号传导，从而降低胰岛素靶器官对胰岛素的敏感性[8]。已知IR是NAFLD发生发展的中心环节，当TG在肝细胞内蓄积，肝细胞发生IR,使肝糖原利用障碍，TG合成增多，过多的TG蓄积导致NAFLD的发生。铁是机体内不可或缺的微量元素，铁超载或铁缺乏都会对机体造成损害。研究发现，当体内铁超载时过量的铁离子会在肝脏内发生聚集，通过增加氧化应激反应产生大量活性氧(ROS)、诱导脂质发生过氧化等方式造成肝脏的慢性损伤[9]。而一个新的概念“铁死亡”在2012年由Dixon等[10]提出，它是一种有别于凋亡、坏死及自噬等其他已知的细胞死亡方式的一种细胞程序性死亡方式，其发生机制主要为铁代谢紊乱、氨基酸抗氧化系统失衡及脂质过氧化物蓄积。当铁代谢紊乱引起细胞内游离铁增多时，铁通过芬顿反应催化产生ROS,ROS促进脂质过氧化，引起脂质过氧化物集聚，诱发铁死亡。本文主要通过探讨肠道菌群的变化与NAFLD患者铁超载及IR之间的关系，从而为研究NAFLD的发病机制提供新思路。

1、肠道菌群与NAFLD

在动物研究中，将高脂饮食诱导NAFLD小鼠的肠道菌群移植入正常无菌小鼠体内，发现可以诱导正常无菌小鼠发生NAFLD,表明肠道菌群可能在NAFLD发病过程中起着重要作用[11]。肠道菌群在不同的疾病中优势菌群种属及其构成比例有着显著差异，与健康个体相比，NAFLD及酒精性脂肪性肝炎患者拟杆菌门/厚壁菌门的比例更高[7]。肠道菌群与NAFLD的发生机制仍不明确。可能与肠道黏膜屏障改变及菌群代谢物变化有关。

1.1 肠道通透性增加

肠道菌群失调，肠道上皮完整性丧失，黏液相关防御减弱，肠道通透性增加。细菌及其代谢产物[如脂多糖(LPS)]能够通过血流从肠道迁移到肠系膜淋巴结或其他胃肠外器官，从而引起疾病。在肝脏，代谢产物通过识别库弗细胞、肝星状细胞和肝细胞上的toll样受体(TLRs),激活核因子(NF)-κB导致各种炎症级联反应发生，引发肝脏炎症和纤维化[12]。研究显示，LPS能促进白色脂肪组织促炎性细胞因子的产生，并进一步通过改变胰岛素受体底物蛋白的磷酸化来减弱胰岛素信号，最终导致IR和脂质代谢紊乱[13]。

1.2 内源性乙醇产生增多

大肠埃希菌是肠道内最著名的产酒精细菌之一。最近有研究者在多数NAFLD患者肠道菌群中发现一种高产酒精性肺炎克雷伯菌，他们用高产酒精性肺炎克雷伯菌(HiAlc Kpn)喂养无特异性病原体(SPF)小鼠一段时间后发现SPF小鼠出现了慢性肝脏脂肪变性，同样他们将慢性NASH患者的肠道菌群通过粪菌移植(FMT)方法移植给SPF小鼠也诱导出了NAFLD。当去除HiAlc Kpn的肠道菌群移植给SPF小鼠时却没有发现小鼠有NAFLD的表现[14]。这可能与微生物生态失调HiAlc Kpn增多导致肠道内源性乙醇产生增加造成NAFLD患者肝损伤。此外，HiAlc Kpn还可以通过增加游离脂肪酸(FFA)的产生、导致线粒体功能障碍、促进ROS的富集通路等方式促进NAFLD的发生发展[15]。

1.3 短链脂肪酸(SCFA)

SCFAs除了少部分直接从食物中获取，大部分在结肠内通过肠道微生物发酵而产生，不同类型的细菌会产生不同类型的SCFA[14]。肠道微生物能将结肠道中不易被消化的碳水化合物或者膳食纤维通过生物转化生成短链脂肪酸(包括乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸和戊酸等)[16]。SCFAs通过抑制肝脏脂肪变性、炎症和保护肠道屏障的完整性预防和缓解NASH[17,18,19]。SCFAs可为结肠细胞提供能量底物，有助于提高肠道屏障的完整性，调节炎症过程和饱腹感；醋酸盐水平的升高可能表明肠道微生物群内源性乙醇的产生和肝脏代谢增加；丁酸盐水平的降低可能表明紧密连接的改变和肠道通透性的增加[20]。提示当发生肠道菌群失调时，可以通过提高有害SCFAs产量，降低有益SCFAs产量的方式对机体产生损害。

1.4 影响胆汁酸代谢

胆汁酸的肠肝循环在消化吸收脂质和调节胆固醇代谢方面起着重要作用。胆汁酸信号可通过法尼醇X受体(FXR) 和G蛋白耦联受体(TGR)5介导的抗菌防御、紧密连接蛋白、上皮再生上调改善肠道屏障完整性和细菌易位，最终改善肝硬化纤维生成、内皮功能障碍和系统性炎症[21]。FXR受体在肝细胞和肠细胞中呈现高表达，可以负反馈抑制肠道微生物群FXR依赖性方式调节、维持胆汁酸稳态，同时调节血脂蛋白、脂肪变性、炎症、细菌生长和肝再生等过程[22]。

1.5 影响胆碱代谢及禁食诱导脂肪因子

肠道微生物水解胆碱形成二甲胺和三甲胺，胆碱代谢增加可能导致胆碱缺乏，胆碱缺乏会导致磷脂酰胆碱的合成受损，导致极低密度的脂蛋白组装和分泌减少，从而降低肝TG清除率[22]。动物研究提示，三甲胺可以调节葡萄糖代谢并增加高脂饮食小鼠的IR[23]。另一方面肠道微生物群的改变可能抑制禁食诱导脂肪因子的分泌，禁食诱导脂肪因子是一种内皮脂蛋白脂酶(LPL)的特异性抑制剂，将TG从极低密度脂蛋白颗粒释放到肝脏，从而抑制脂质β氧化和增加肝脏TG的储存。

1.6 小肠细菌过度生长(SIBO)

SIBO是一种以近端小肠中过量的革兰阴性需氧菌和厌氧菌为特征的疾病，在动物模型中已被证明可诱导肝脂肪变性[24]。Haitao等[25]试验发现：NAFLD患者SIBO发生率较健康对照组增加，NAFLD患者SIBO可能是转氨酶升高、肝脂肪变性、肝纤维进展和口盲肠传输时间(OCTT)延长的影响因素。其可能的机制是小肠细菌过度生长，导致细菌代谢产物增加，内毒素产生增加，大量内毒素通过肠道屏障进入血液循环，当内毒素通过门静脉系统到达肝脏后，它可以识别并激活TLR4。激活的TLR4细胞结合髓系分化因子88,再激活下游IL-1受体相关激酶/肿瘤坏死因子受体，进一步激活NF-κB,从而诱导炎症细胞因子在细胞核和释放各种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8[25,26]。同时，释放的炎症因子也可以激活其他kupffer细胞，扩大炎症反应，引起更多细胞损伤，或通过干扰胰岛素信号来诱导IR。

2、铁代谢对NAFLD的影响

研究发现，铁超载可能通过诱导肝脏及脂肪组织发生IR、促进氧化应激反应、破坏机体昼夜节律、升高性激素结合球蛋白水平等方式促进NAFLD的发生发展[9]。铁超载会加重IR的发生、上调胰岛素非依赖性葡萄糖转运蛋白(GLUT)2 mRNA表达增加葡萄糖摄取，IR和葡萄糖摄取增加导致肝脏代谢发生明显变化，肝脏脂肪从头生成及胆固醇合成增加[27],从而导致NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎的发生。当细胞内发生Fe2+积累，Fe2+以类似于芬顿反应的方式氧化脂质，脂质过氧化水平显著增加，ROS产生增加，细胞对半胱氨酸的摄取减少，谷胱甘肽(GSH)合成减少、消耗增多，最终导致细胞内抗氧化能力降低，从而诱导铁死亡发生[28]。Kowdley等[8]认为机体血清铁蛋白水平升高、肝铁沉积和铁超载与NAFLD高度相关，而且在NAFLD患者中，铁超载程度和NAFLD严重程度与肝纤维化水平和原发性肝癌风险相关[29]。研究显示，30%～70%单纯性脂肪肝和NASH患者存在肝铁超载，这也提示肝铁超载参与了NAFLD的发生和进展[30]。研究显示：给予RSL-3(一种铁死亡诱导剂)处理的蛋氨酸/胆碱缺乏饮食(MCD)小鼠较未给予RSL-3的MCD小鼠肝细胞脂肪变性加重、肝细胞死亡增加、肝脏炎症细胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α等)水平升高及肝酶水平升高，提示铁死亡可能会加重NASH的严重程度[31]。

3、肠道菌群对铁代谢的影响

既往研究发现机体主要通过肝脏表达的铁调素来调节血清铁的含量，这种机制是被广泛认可的。肠道中其他微生物代谢产物在铁的全身调节中也发挥着重要作用。

3.1 缺氧诱导因子(HIF)-2α

HIF-2α是铁吸收的关键调节剂，HIF-2α 可以在铁需求增加的情况下(怀孕、失血和缺铁饮食)直接调节十二指肠细胞色素b(DcytB)、二价金属离子转运体(DMT)1和膜铁转运蛋白(FPN)的表达从而增加肠道铁的吸收[32]。肠道菌群可通过抑制HIF-2α活性和上调铁蛋白表达来调节宿主全身铁稳态，有动物试验提示肠道微生物群是通过不依赖铁调素的机制调节宿主铁代谢[33]。在小鼠模型中发现两种肠道微生物代谢物reuterin和 1,3 二氨基丙烷(DAP)在体内外均可有效抑制肠道HIF-2α活性，通过阻止HIF-2α与芳烃受体核转运蛋白(ARNT) 发生二聚化，从而防止铁超载小鼠模型中铁在组织中蓄积[34]。

3.2 谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)4

GPx4是铁死亡的中枢调节因子，GPx4可以通过抑制铁死亡诱导剂诱导的铁死亡中的磷脂过氧化来调节铁死亡[36]。在MCD诱导的NASH小鼠模型中发现，给予铁死亡诱导剂RAS合成致死因子(RSL)-3处理后，MCD小鼠肝细胞内GPx4水平明显下降、NASH严重程度明显增加，而后加用铁螯合剂甲磺酸去铁胺后可发现MCD小鼠NASH严重程度降低且RSL-3产生的有害影响也能被消除[31]。提示肝脏可能通过代偿性表达GPx4来延缓NAFLD的进展，铁超载会抑制GPx4在肝细胞中的表达，加重NASH肝炎严重程度[31]。而在小鼠的肠道缺血再灌注损伤模型中发现肠道微生物代谢产物辣椒素酯可以通过激活瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员(TRPV)1促进GPx4表达从而抑制肠道缺血再灌注导致的铁死亡[36]。

综上，肠道菌群影响NAFLD的机制除了通过增加肠道通透性导致各种有害物质进入循环血液、提高肠道菌群中产乙醇细菌比例增加内源性酒精产生损害肝脏、影响SCFA种类与数量、影响胆汁酸代谢胆碱代谢及禁食诱导脂肪因子、使小肠细菌过度生长之外，还可能会通过抑制肠道HIF-2α活性、促进GPx4表达等方式影响机体铁代谢，从而加重肝脏IR严重程度及肝细胞炎症等机制促使NAFLD的发生发展。

参考文献:

[1]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.中国医师协会脂肪肝性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)[J].临床肝胆病杂志,2018;34(5):947-57.

[22]曾胜澜,张荣臻,王娜,等.饮食-肠道菌群轴对非酒精性脂肪性肝病的影响[J].临床肝胆病杂志,2021;37(11):2676-9.

基金资助:青海省科技厅项目(2021-ZJ-752);

文章来源:王艳辉,赵成玉.肠道菌群对非酒精性脂肪性肝病铁代谢的影响[J].中国老年学杂志,2024,44(08):2044-2047.