胰岛素抵抗(IR)是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。随着人民生活水平的提高，不良饮食习惯的盛行，肥胖、高血压、高血糖、高血脂随之而来，这进一步导致体内糖脂代谢紊乱，从而促使非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、2型糖尿病(T2DM)的发生，二者与IR密切相关，反言之，IR促进二者的进展。对于酒精性肝病(ALD),主要见于长期饮酒者，乙醇损伤胰岛素信号通路，导致肝IR。本文对NAFLD、ALD与IR的关系进行综述。

1、NAFLD与IR

1.1 NAFLD

NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与IR和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化[1]。NAFLD与肥胖、高血糖、高血脂等代谢综合征相关，因此它通常被认为是代谢综合征的肝脏表现[2]。近年来随着居民生活水平的提高，高脂肪、高热量食物的摄入加之久坐少动的生活方式导致肥胖和代谢综合征的不断盛行，加上人口老龄化，各种慢性疾病接踵而来，NAFLD的发病率逐年增加[3],已成为全球最常见的慢性肝病，据估计全球有25.24%的人口患有NAFLD,其中中东和南美洲的患病率最高[4]。最近一项关于中国NAFLD的荟萃分析报告称，总体NAFLD患病率为29.88%,其中T2DM患者(糖尿病患者为 51.83%,非糖尿病患者为 30.76%)和肥胖患者(肥胖66.21%,瘦人11.72%)的患病率更高[5]。

1.2 糖毒性

流行病学研究表明高碳水化合物饮食与NAFLD之间存在相关性[5]。高糖饮食，会增加患NAFLD的风险[6]。丰富的碳水化合物消耗和由此导致的血糖水平升高对细胞产生有害影响，这种现象称为糖毒性。这一概念与肝脏中的IR存在内在联系，表现为糖异生增加和糖原生成减少，从而导致高血糖症[7]。T2DM是一种具有糖代谢异常和高血糖特征的慢性糖毒性疾病[8]。NAFLD与T2DM之间的关系是双向的、互为因果的。对T2DM人群的研究表明，血浆葡萄糖水平与NAFLD的组织学严重程度呈正相关[9]。血糖变异性是导致NAFLD进展的独立预测因素[10]。研究表明，暴露于高葡萄糖会诱发肝脏IR[11],这可能是抑制胰岛素受体信号传导的结果[12]。慢性低度炎症可由糖毒性引起并导致IR[13],也是NAFLD和T2DM的共同病理特征。高糖饮食增加患NAFLD的风险，而糖毒性诱发IR,从而得知糖毒性、IR一定程度上都参与NAFLD的进展。

1.3 炎症反应

炎症反应在NAFLD的进展中起关键作用，它不仅是NAFLD发生的始动因素，而且贯穿了NAFLD整个病变过程，持续炎症反应可使NAFLD进展为肝硬化和肝癌。一些炎症细胞如免疫细胞、巨噬细胞/Kupffer细胞和T细胞等均可导致胰岛素抵抗。特别是肝脏巨噬细胞，包括驻留的Kupffer细胞和募集的骨髓来源的巨噬细胞，是分泌炎症介质的主要免疫细胞，如肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-1β,可通过Ikβ激酶(IKK)-B、c-Jun氨基末端激酶(JNK)-1等诱导胰岛素受体底物(IRS)1的丝氨酸磷酸化，诱导IR[14,15]。巨噬细胞通常分为M1和M2表型，经典的M1巨噬细胞促进促炎反应和增加IR,而替代的M2巨噬细胞抑制炎症，提高胰岛素敏感性和诱导组织重塑。在肝脏中，M1巨噬细胞通过分泌TNF-α、IL-6和IL-1β等细胞因子参与IR和炎症的发病机制，相反，激活替代性M2巨噬细胞通过分泌抗炎细胞因子如IL-4和IL-13来维持胰岛素敏感性[16]。因此，M1和M2巨噬细胞的失调与多种代谢紊乱密切相关，其中包括肥胖、IR和NAFLD。此前发现肝脏脂肪的过度积累促进巨噬细胞/Kupffer细胞活化，加剧IR及肝脏炎症和纤维生成[17]。

1.4 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路

MAPK通路是信号模块，可通过关键蛋白靶标的磷酸化将细胞外和细胞内信号传导至细胞内的调节网络。每个级联都由细胞外信号激活，这些信号通过MAPK激酶激酶(MAPKKK)和MAPK激酶(MAPKK)的连续激活导致MAPK的激活[18]。MAPK有3个主要家族：细胞外信号调节激酶(ERK)1/2、JNK和应激激活蛋白激酶(p38/MAPK)[19]。关于MAPK在NAFLD的研究中，已发现多种细胞外刺激可分别磷酸化激活MAPK信号转导通道的不同亚型，如ERK1/2、p38MAPK、JNK信号转导通道，引起脂质代谢异常，最终导致IR发生，从而导致NAFLD的进展。

1.4.1 ERK1/2信号通路

ERK1/2是最早被发现的MAPK家族成员，至少由6种亚型组成[20],研究最多的是ERK1和ERK2,主要参与细胞的增殖、分化、凋亡。激活ERK1/2的信号事件通常通过受体酪氨酸激酶、蛋白耦联受体和离子通道启动，部分通过 Ras-Raf-MEK1/2-ERK 级联反应[21]。生物体内多种细胞生长因子如肝细胞生长因子(HGF)、表皮细胞生长因子(EGF)、神经细胞生长因子(NGF)等在IR、氧化应激等条件下，水平普遍增高，激活蛋白激酶C或Ras, 诱导Raf的磷酸化，继而磷酸化激活MEK1和MEK2,最终导致MAPK的磷酸化激活，即ERK1/2。有研究表明，当喂食高脂肪/高蔗糖饮食时，缺乏肝脏ERK2的小鼠肝脏中三酰甘油(TG)水平升高，导致肝脏脂肪变性[22]。研究显示，ERK1/2可通过调节固醇调控元件结合蛋白(SREBP)-1C转录因子的核成熟而刺激脂肪酸合酶的表达，且SREBP-1C的表达量随着ERK1/2磷酸化的增加而增多[23]。SREBP-1C主要在肝脏和脂肪细胞中表达，在调节TG和脂质的代谢中起重要作用，其过度表达导致可调节靶基因如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(HMG-Co)A合成酶、 HMG-CoA还原酶、脂肪酸合酶等合成增加[24],其中脂肪酸合酶是脂肪酸(FA)合成过程的关键酶，FA能抑制胰岛素受体(IRS)-1的磷酸化，同时下调IRS-2的转录水平，抑制胰岛素信号通路的正常转导进而导致IR[25],从而形成NAFLD。有研究发现[26]高脂饮食可诱导SREBP-1C的表达增加，进而FA合酶合成增多，当TG合成超过肝脏代谢能力，引起肝细胞脂质代谢紊乱，导致NAFLD发生，且SREBP-1C的表达量与NAFLD的严重程度呈正比。上述表明，ERK1/2通过调节SREBP-1C的表达影响肝脏脂质代谢，影响胰岛素信号通路致IR,进而在NAFLD中发挥一定的作用。

1.4.2 p38MAPK信号通路

p38MAPK由p38α、p38β、p38δ、p38γ4种亚型组成。这些亚型在氧化应激、炎性细胞因子和生长因子等多种细胞外刺激物的作用下被激活[27]。其中，p38α是肝脏中的主要形式，在葡萄糖稳态和脂质代谢中起重要作用[28]。关于脂质代谢，有研究表明，肝脏特异性p38α基因敲除小鼠更容易患上高脂饮食诱导的肥胖和脂肪变性，并伴有FAβ-氧化减少[29]。FAβ-氧化主要由过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α控制，PPARα是一种配体激活的转录因子，在FA被活跃氧化的肝脏中高度表达[30]。然而，p38α是否通过肝脏中的PPARα磷酸化控制脂质代谢仍未阐明。p38MAPK信号通路主要通过IR使肝内脂质调节蛋白表达异常而导致NAFLD。当生物体内p38MAPK 磷酸化水平增高时，导致IRS1/2的磷酸化水平降低，胰岛素信号转导异常而出现IR,促使游离FA(FFA)在血液中的含量增加[31]。有研究发现[32]敲除小鼠肝细胞中p38α,增加了脂肪性肝炎的组织破坏程度，降低了脂肪分解，增加了IR、氧化应激、内质网应激和各种促炎因子的产生，这些因素的作用促进NAFLD的发生。

1.4.3 JNK信号通路

JNK是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，包括JNK1、JNK2和JNK3三个亚型，普遍表达的是JNK1和JNK2及仅限于大脑、睾丸和胰腺β细胞表达的JNK3 [33]。据报道，IRS1的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致IRS1酪氨酸磷酸化缺陷并降低磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号以响应胰岛素受体激活[34]。有研究表明，由TNF-α和炎症诱导的丝氨酸/苏氨酸激酶如JNK[35],可能通过IRS分子的直接磷酸化促进IR。JNK1序列中存在IRS-1蛋白分子，而IRS-1是胰岛素信号通路中的关键受体蛋白，IRS1上的JNK1磷酸化位点位于丝氨酸307处，显示该残基的磷酸化抑制IRS1与胰岛素受体的相互作用及IRS1响应胰岛素的酪氨酸磷酸化[36]。故 JNK1与IRS-1蛋白结合后诱导IRS-1丝氨酸残基磷酸化，抑制IRS-1正常的酪氨酸磷酸化，从而减弱INS信号经INS受体/IRS-1/PI3K/AKT通路的转导而导致IR[37]。综上，JNK信号通路通过影响IRS-1的酪氨酸的磷酸化导致IR,而IR与NAFLD关系密切，JNK通路可能一定程度上影响NAFLD的发生。

2、ALD与IR

2.1 ALD

ALD是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，以早期单纯的脂肪变性为特征性病理改变，随着酒精介导的胰岛素信号通路受损、氧化应激、脂质代谢紊乱等作用，使肝脏逐步损伤进而引起ALD、酒精性肝硬化。肝脏是糖脂代谢的重要器官，长期大量饮酒容易引起肝脏损伤，导致肝细胞内脂质沉积，进而导致ALD。流行病学研究表明，乙醇滥用已成为慢性非传染性疾病如ALD、心血管疾病和T2DM的主要决定因素之一[38]。而且，随着经济的发展，酒精消费的激增，导致ALD的患病率不断增加。根据世界卫生组织《2018年全球酒精与健康状况报告》,2016年约有300万人的死亡归因于酒精消费，占全球死亡总数的5.3%。现在，ALD已经成为全球主要的疾病负担之一，是等待肝移植患者中第二大常见病因，美国10年间新增了45%等待肝移植的ALD患者[39]。而且，我国的患病率也在逐年递增。目前，关于ALD的发病机制尚不清楚，但乙醇的氧化代谢产物如乙醛和活性氧(ROS)介导ALD的发生。

2.2 酒精介导的胰岛素信号通路

IRS-1/PI3K/AKT信号通路和肾素-血管紧张素-醛固醇系统系统(RAS)-MAPK途径是肝脏重要的胰岛素信号传导通路，该通路在ALD等相关疾病中发挥着重要作用[40]。乙醇对肝脏IRS-1/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号通路具有抑制作用，通过对该信号通路的激活，从而引起相应下游信号因子的抑制或者活化成为治疗酒精性肝病的新靶点。目前关于PI3K/Akt途径的研究表明慢性酒精喂养可减少肝细胞表面的胰岛素受体数量，使胰岛素-胰岛素受体复合物内化受损，也可以降低IRS水平并抑制IRS磷酸化[41]。磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸作为PI3K/Akt途径中关键的第二信使，酒精可使其转化为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸，减少其水平，抑制Akt磷酸化，从而阻断Akt膜易位和活化[42]。酒精能够影响Akt靶蛋白，如叉头框转录因子1、糖原合成酶激酶、甾醇调节元件结合蛋白，进而抑制糖原合成，使葡萄糖水平升高，引起IR[43]。在MAPK/RAS途径中，MAPK包括ERK1/2、p38亚基、JNK端激酶和ERK5亚家族[44]。研究表明慢性乙醇暴露导致ERK、JNK和p38磷酸化水平降低，表皮生长因子为MAPK的激动剂，可激活MAPK从而改善慢性乙醇诱导的肝脂肪变性[45]。酒精暴露使ERK和p38磷酸化显著降低，肝细胞中ERK1/2的活性异常，可扰乱葡萄糖稳态，降低能量消耗，诱导IR。上述所知酒精介导的PI3K/AKT途径和MAPK/RAS途径引起肝细胞损伤，降低肝细胞对胰岛素的敏感性，破坏葡萄糖稳态，导致IR。

2.3 脂质代谢紊乱

在ALD中，慢性乙醇暴露通过抑制蛋白激酶(PK)C和肝激酶(LK)B1磷酸化来抑制培养大鼠肝细胞中的腺苷酸活化蛋白激酶的活性[46],从而上调固醇调节元件结合转录因子1c诱导脂肪酸合成[47]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是一种在细胞内调节能量代谢的蛋白激酶[48],由α、β和γ亚基组成的异源三聚体，其中α为催化亚基，β、γ为调节亚基，在体内许多脏器中均有表达，其表达异常与IR密切相关。SREBPs是调节脂质代谢和胆固醇生物合成的调控因子[49],由SREBP-1a、SREBP-1c及SREBP-2三种同型异构体组成，可通过提高TG表达诱导肝脏脂肪变性。在肝脏中表达的主要是SREBP-1c[50],在调节脂质和胆固醇代谢中起关键作用[51]。AMPK是SREBP-1c的上游信号，主要起负向调节作用[52]。AMPK信号通路下调SREBP-1c的表达进而调控脂质代谢，对改善ALD发挥重要调节作用[53]。有研究表明，PI3K/AKT通路的激活参与小鼠急性乙醇诱导的脂肪肝，并特异性抑制SREBP-1c的磷酸化和降解[54]。从上述得知，AMPK/SREBP-1c通路主要通过对脂质代谢的调节发挥改善ALD的作用。

2.4 氧化应激

乙醇在肝脏中主要通过微粒体乙醇氧化系统进行代谢，引起肝脏氧化应激反应。它的一个代谢途径是由内质网中的微粒体将乙醇氧化成乙醛，即微粒体乙醇氧化系统，位于滑面内质网的细胞色素P450(CYP)是微粒体乙醇氧化系统的主要组成部分。CYP家族是混合功能氧化酶系统中的末端氧化酶，包括CYP2E1、CYP1A2、CYP3A4三种同工酶，能代谢各种内源性底物和外源性物质，如药物、毒素、致癌物、FA等[55]。其中CYP2E1在慢性酒精滥用情况下上调，导致更多的酒精转化为乙醛。乙醛可直接激活SREBP-1c, 促进FA合成，导致脂肪酸在肝细胞中积累[56]。CYP2E1酶绝对是造成ROS过量产生的原因，ROS被认为是细胞中的第二信使。酒精代谢所产生的ROS会导致脂质、膜、蛋白质、DNA的损伤，引起胰岛素信号传导异常，目前几种公认的机制包括，诱导IRS丝氨酸/苏氨酸磷酸化、干扰胰岛素信号成分再分布、降低葡萄糖转运蛋白4的基因转录、改变线粒体活性[57]。综上，通过酒精介导的肝脏氧化应激反应破坏胰岛素信号传导途径，可引起IR,进而导致ALD。

2.5 炎症反应

通过酒精引起的直接或间接免疫炎症反应，影响肝内胰岛素信号传导，导致肝IR。免疫炎症机制主要涉及促炎细胞因子、Toll样受体(TLRs)和肠道微生物。核因子(NF)-κB是一个可诱导转录因子家族，被认为是炎症反应的主要调控因子，它能够调控免疫和炎症反应建立过程中的相关基因转录，典型的激活途径是由肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β等细胞因子及TLRs激动剂触发。ALD进化过程与Kupffer细胞中铁介导的NF-κB活化和TNF-α诱导之间存在因果关系，在Kupffer细胞中激活铁依赖的NF-κB抑制蛋白激酶/NF-κB途径，可以引起慢性ALD炎症损伤[58]。同样MAPK也参与了Kupffer细胞的炎症应答，乙醇喂养的大鼠模型中，乙醇的代谢产物4-羟基壬烯醛抑制MAPK家族中的ERK,乙醇诱导使细胞色素P450 2E1激活，导致4-羟基壬烯醛的作用增强，与Akt形成加合物，使Akt磷酸化减少[59]。Akt磷酸化减少影响了肝脏中脂质和葡萄糖代谢，干扰了组织对胰岛素的敏感性，引起IR,可增加患ALD的风险。

综上，ALD和NAFLD是复杂的多因素疾病，目前，对二者的发病机制尚不清楚。对于NAFLD的机制，得到众多学者认可的是“多重打击学说”,包括IR、脂毒性、氧化应激等等。ALD主要是乙醇及其代谢产物乙醛参与其中。IR与NAFLD、ALD的发生关系密切，IR致NAFLD的发生主要与糖毒性、炎症反应、MAPK所介导信号通路有关，而对于ALD主要是与酒精所介导的胰岛素信号通路、脂质代谢紊乱、氧化应激、炎症反应等有关。目前，针对上述这两种疾病尚无根本的治疗方法，最有效的疗法仍然是针对ALD戒酒和针对NAFLD减轻体质量，对于未来二者机制的研究，期望有更多的进展，为进一步的治疗提供理论依据。

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基金资助:国家自然科学基金(No.81560605);吉林省科技厅科技发展计划项目青年科研基金项目(No.20150520148JH);

文章来源:刘艳,张金山,张立会,等.非酒精性脂肪性肝病､酒精性肝病与胰岛素抵抗的关系[J].中国老年学杂志,2024,44(10):2555-2559.