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康替唑胺治疗结核病的研究进展

2024-11-08 134 上传者：管理员

摘要：全球结核病防治形势不容乐观，发病率和病亡率居高不下，中国依然是全球结核病高负担国家之一。近年来，作为噁唑烷酮类药物的代表，利奈唑胺在耐药和重症结核病治疗中的应用日益广泛，因突出的抗菌疗效，其临床地位不断提升，但由于骨髓抑制、周围神经病变等不良反应的频繁发生，导致其在长疗程的结核病治疗中的应用受到了很大的限制。康替唑胺通过对利奈唑胺构效改造获得，其不良反应大大降低。近年来，越来越多的研究关注于康替唑胺在结核病治疗中的作用。本文阐述了康替唑胺治疗结核病的研究进展，以期为临床使用康替唑胺治疗结核病提供借鉴。

关键词：
恶唑烷酮类
抗药性
抗菌药
结核
综述文献(主题)
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全球结核病防治形势不容乐观，发病率和病亡率居高不下，中国依然是全球结核病高负担国家之一。随着抗生素的滥用和抗结核药物的非标准化使用，导致耐药结核病不断涌现。目前，尽管耐多药和利福平耐药肺结核的治疗成功率有所提升，但仍仅为63%[1]。利奈唑胺是对抗多耐药或广泛耐药肺结核的首选噁唑烷酮类抗生素，最初上市用于治疗革兰阳性菌感染，后期临床研究发现其可提高肺结核患者的培养阴转率和治愈率[2-3]。含利奈唑胺方案治疗的耐多药和利福平耐药肺结核患者与接受不含利奈唑胺方案治疗的患者相比，治疗成功率提高34.4%,不良结局风险降低35.3%。2016年世界卫生组织在耐药肺结核治疗指南中将其归类为耐多药和利福平耐药肺结核治疗的核心药物，2018年后的世界卫生组织指南将其归类为A组必选核心药物。利奈唑胺与贝达喹啉、普托马尼及莫西沙星组成的超短疗程方案BPaL(M),已被世界卫生组织《结核病综合指南：耐药结核病治疗2022年更新版》推荐为耐多药和利福平耐药肺结核治疗的首选方案。利奈唑胺是BPaL(M)方案中导致患者出现不良事件及进行药物调整的主要原因[4]。利奈唑胺在耐药肺结核的长疗程使用中，最主要的不良事件是周围神经病变(64%)和骨髓抑制(22%),导致早期停药或剂量减少甚至永久性停药，这可能会损害药物的疗效并导致患者延迟治疗[5-6],也导致其成为治疗耐药肺结核方案中发生永久性停药风险最高的药物。

基于利奈唑胺在安全性方面的不足，研究人员开始研发新的噁唑烷酮类抗菌药物。2021年6月，由中国自主研发的新一代噁唑烷酮类抗菌药物——康替唑胺，获批上市。康替唑胺是我国具有自主知识产权的1类抗菌新药，从“十一五”到“十三五”持续获得国家“重大新药创制”科技重大专项支持。研究人员针对利奈唑胺的临床安全性问题进行了改造，康替唑胺采取了创新的“三氟非共面”分子结构设计。该结构具有三大优势：(1)毒性减少：邻位氟增加A、B两环非共面性，间位氟进一步降低骨髓抑制毒性，极大地提高了康替唑胺的安全性；(2)代谢独特且药物相互作用少；(3)抗菌活性增加：康替唑胺用异噁唑结构替代了利奈唑胺的乙酰基，增加了与细菌核糖体靶位的结合力，增加了抗菌活性[7-8]。

康替唑胺抗菌谱涵盖大多数需氧革兰阳性菌，包括耐甲氧西林葡萄球菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、青霉素中间体，以及耐药肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和其他耐多药临床分离菌株[9-11]。康替唑胺抗菌作用机制主要通过抑制细菌蛋白质合成过程中所必需的功能性70S起始复合体的形成，达到抑制细菌生长的作用。

一、康替唑胺的药代动力学研究

健康受试者中，康替唑胺的表观分布容积约为0.61 L/kg,与利奈唑胺的0.65 L/kg相当[12],表明康替唑胺在体内有广泛的分布。康替唑胺口服吸收迅速，可快速分布全身。正常小鼠、肺炎小鼠模型体内康替唑胺的肺穿透率约为68%～75%,利奈唑胺的肺穿透率为91%。康替唑胺对皮肤软组织、肌肉、骨髓及心脏的组织穿透率分别为69%、49%、38%和58%,其良好的组织穿透性为治疗多部位结核分枝杆菌感染提供了可能性[13]。

康替唑胺与人血浆蛋白结合率约为90%,无浓度依赖性。康替唑胺血药浓度通常在2～4 h达峰，与食物一起服用时，药物半衰期(t1/2)约为2.8～4.8 h,在进食条件下，药物暴露量更高[14-15]。一项关于健康人群的研究中，单次口服800或1600 mg康替唑胺后，所有受试者平均血药峰浓度(Cmax)值分别为26.5 mg/L和44.0 mg/L[16];另一项研究中，单次口服800 mg康替唑胺后受试者平均Cmax值为12.11 mg/L[14];并且空腹和进食条件下有较大差距，普通食物使康替唑胺的口服生物利用度提高到空腹状态下口服给药后的1.45倍左右，而高脂肪餐将康替唑胺的口服生物利用度提高到空腹状态下口服给药后约1.8倍，故建议患者将康替唑胺片剂与食物一起服用，以获得更好的生物利用度。康替唑胺在小于600 mg服药剂量时浓度与剂量呈线性关系，在大于600 mg服药剂量时浓度与剂量呈非线性关系。

康替唑胺主要通过二氢吡啶酮环氧化，通过肝细胞质中黄素单加氧酶5和还原酶代谢，产生无活性代谢物M2。康替唑胺主要通过尿液和粪便作为代谢物排泄，大多数代谢物在给药后24 h内排泄，母体药物通过尿液和粪便的累积排泄量为口服剂量的<5%水平[17-18]。

二、康替唑胺的体内外抗结核分枝杆菌活性研究

康替唑胺的抗结核分枝杆菌活性与利奈唑胺相似。根据对48株临床分离株进行的罗氏药物敏感性试验结果显示，康替唑胺对药物敏感结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)范围为0.25～0.5μg/ml。康替唑胺在39株耐药结核分枝杆菌分离株中，MIC范围为0.125～4μg/ml,其中，1株为1μg/ml、1株为4μg/ml,其余耐药株MIC均≤0.5μg/ml[19]。另一项研究再次评估了康替唑胺对结核分枝杆菌的体外活性，结果相似，MIC范围为0.5～1μg/ml[20]。有研究评估了康替唑胺对结核分枝杆菌H37Rv标准株的细胞内杀灭活性，发现其细胞内抗菌效果并不劣于利奈唑胺[21]。有研究使用BALB/c小鼠，进行康替唑胺体内抗结核分枝杆菌活性研究，结果显示，利奈唑胺和康替唑胺均显著降低了从实验小鼠肺部回收的菌落形成单位(CFU),二者之间的差异没有统计学意义，且康替唑胺50 mg/kg每日2次的用药剂量和25 mg/kg每日2次的用药剂量均显示出较好疗效，二者之间的差异无统计学意义；而100 mg/kg每日1次的康替唑胺用药剂量明显优于50 mg/kg每日2次组和25 mg/kg每日2次组[20]。

在联合用药方面，一项BALB/c小鼠模型实验显示，康替唑胺或利奈唑胺在与贝达喹啉和普托马尼(PA-824)联合使用4周后，能够显著提高贝达喹啉和普托马尼的杀菌活性。在贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺的短程口服方案中用康替唑胺替代利奈唑胺。与相同剂量的利奈唑胺相比，所有测试的康替唑胺剂量均显示出相同的疗效，康替唑胺可能是在利福平耐药肺结核治疗中替代利奈唑胺的合适候选药物[22]。

一项关于早期杀菌活性(early bactericidal activity, EBA)的临床研究分析了康替唑胺800 mg每日2次组和利奈唑胺600 mg每日1次组用于初治涂阳肺结核患者的治疗效果，结果显示，康替唑胺组EBA0～14为1.13 log CFU/ml,利奈唑胺组EBA0～14为0.43 log CFU/ml,两组间差异无统计学意义，即康替唑胺对结核分枝杆菌具有早期杀菌活性[23]。

三、康替唑胺的安全性相关研究

临床前研究数据显示，康替唑胺的体外单胺氧化酶(MAO)抑制作用和人CD34+骨髓细胞生长抑制作用均低于利奈唑胺[8]。康替唑胺对MAO-A和MAO-B的可逆性抑制作用分别为利奈唑胺的1/2和1/148,康替唑胺有可能用于同时服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂药物的患者群体，或同样禁用MAO抑制剂的患者群体(如某些中枢神经系统疾病患者和血压控制不佳的患者)[24]。

康替唑胺的一项Ⅰ期临床试验结果表明，在单次剂量高达1200 mg和800 mg(1次/12 h)持续28 d时，康替唑胺耐受性良好，没有因为不良反应而停药的情况出现；利奈唑胺600 mg(1次/12 h)组中2例利奈唑胺受试者发生3例次血液学不良反应，其中1例受试者因不良反应而过早停药。与接受康替唑胺治疗的受试者相比，接受利奈唑胺治疗的受试者中度不良事件和治疗相关不良事件的发生率更高[14]。

另一项Ⅰ期临床试验采取了800 mg、1200 mg和1600 mg(均为1次/12 h)等3种给药方案，不同治疗组之间在任何方面均未观察到明显差异。所有参与者都完成了研究，没有报告严重的不良反应。所有不良反应均为轻度，大多数为胃肠道反应。单次口服800 mg康替唑胺后，9.6%(5/52)的受试者报告了7例次轻度药物相关不良事件。在1200 mg队列中，1/8的受试者中性粒细胞计数轻度降低；而在1600 mg队列中，1/8的受试者出现恶心和上腹不适。所有不良事件均迅速解决，无需干预[25]。

康替唑胺在中国健康受试者(50～1800 mg)中耐受性良好，未观察到严重的不良反应。最常报告的临床药物相关不良事件包括恶心、呕吐、头晕、皮疹和头痛。各组均有零星实验室异常报告，包括肌酸磷酸激酶升高、中性粒细胞减少、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高。所有与药物相关的不良反应均为轻度至中度，一过性，无需治疗即可自行恢复[26]。

针对复杂性皮肤和软组织感染的Ⅲ期临床试验显示，康替唑胺组(800 mg, 1次/12 h)的白细胞减少症(0.3%对3.4%)、血小板减少症(0对2.3%)和中性粒细胞减少症(0.3%对1.7%)的发生率均明显低于利奈唑胺组(600 mg, 1次/12 h),两组之间治疗中出现的不良事件的发生频率相当[27]。

在复杂性皮肤和软组织感染的Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验研究中，与康替唑胺受试者相比，利奈唑胺受试者的平均血小板计数值降低，而接受≥11 d治疗的受试者的差异更大[28]。一项康替唑胺全程QT研究显示，受试者口服1600 mg康替唑胺耐受性良好，不良反应多为轻度，所有不良反应均自行恢复。康替唑胺在治疗剂量(800 mg)下不会延长QT间期，并且在超治疗剂量(1600 mg)下可能对QT间期延长有轻微影响[11]。

有研究对2022年1月1日至2023年1月31日在首都医科大学附属北京胸科医院同时接受利奈唑胺和康替唑胺治疗的25例肺结核患者进行回顾性研究。所有患者均先接受了含利奈唑胺抗结核治疗方案，后由于无法耐受利奈唑胺不良反应，改用含康替唑胺治疗方案，在改用1个月后，90%的患者利奈唑胺相关不良事件缓解或改善，且所有患者临床症状均有改善，84%的患者痰培养和涂片均阴转[29]。

四、康替唑胺抗结核治疗的临床病例报道

多篇文献报道含康替唑胺联合贝达喹啉等药物组成方案成功治疗耐药肺结核患者案例[11,21,30]。在特殊人群用药方面，既往曾有报道含康替唑胺抗结核方案治疗成功案例。其中1例为患有慢性同种异体肾移植功能障碍患者多系统结核病，患者对大多数一线和二线抗结核药物不耐受，反复出现腹腔积液和夜间低热，在加用康替唑胺加强抗结核治疗后，取得良好治疗疗效和安全性[9];另1例为因丙型病毒性肝炎和酒精性肝病接受肝移植手术，10年后诊断为耐药肺结核，服用利奈唑胺后出现贫血、双下肢麻木，停用利奈唑胺并替换为康替唑胺后，症状明显改善，无不良反应发生[21]。有文献报道1例患有结核性胸膜炎合并红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的4岁男童患者，因利奈唑胺出现严重骨髓抑制，替换为康替唑胺(200 mg, 2次/d),抗结核治疗1年，治疗效果良好，未有康替唑胺不良反应发生[31]。也有文献报道了1例结核性脑膜炎患者，方案中因利奈唑胺不良反应停用并替换为康替唑胺后，取得了良好疗效和安全性[32]。另1例结核性脑膜炎病例报道了同样的情况，因出现足部麻木和白细胞水平低，将利奈唑胺替换为康替唑胺(800 mg, 1次/12 h),截至文章发表时患者正接受第7个月的抗结核治疗，病情稳定，无发热和头痛等症状，白细胞计数正常，足部麻木已经缓解[33]。

五、康替唑胺耐药性相关研究

结核分枝杆菌mce3R基因的突变消除了其负调控功能，导致Rv1936编码的单加氧酶过表达，进而出现对康替唑胺特异性耐药。这些突变体的康替唑胺MIC升高至16μg/ml,但对利奈唑胺仍保持完全敏感性[34]。为了评估康替唑胺和利奈唑胺交叉耐药的可能性，研究人员在体外筛选出对两种药物都耐药的突变体，并进行全基因组测序以确定突变。在康替唑胺浓度为3μg/ml和10μg/ml时，计算得出的耐药频率分别约为2×10-5和4×10-6,而利奈唑胺的耐药频率为3×10-8。相比之下，在含利奈唑胺的平板上筛选出的突变体则携带rplC(第460位核苷酸T→C;C154R)或rrl(第2814位核苷酸G→T)突变。这两种抗利奈唑胺的突变体对康替唑胺都表现出交叉抗性[22,34]。

六、总结与展望

康替唑胺是我国自主研发，具有自主知识产权的新一代噁唑烷酮类药物，与已经上市的同类药物利奈唑胺具有相似的分子结构和作用机制。目前的研究结果显示，康替唑胺在体外和体内与利奈唑胺抗结核分枝杆菌活性相当，但骨髓抑制、周围神经病变等不良反应发生率明显低于利奈唑胺，对于无法耐受利奈唑胺不良反应的患者，可能具有替换其作为方案药物之一继续抗结核治疗的潜力。未来还需要进一步通过临床试验验证其抗结核作用，以及进一步探讨其更优的用药剂量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献王宇津：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、统计分析；初乃惠：分析/解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、行政/技术/材料支持；聂文娟：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、行政/技术/材料支持、指导、支持性贡献

参考文献:

[13]包紫薇,刘佳,姚琳,等.康替唑胺在抗结核治疗中的应用前景.抗感染药学,2023,20(10):1018-1024.doi:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-004.

基金资助:北京市医院管理中心2023年度临床医学发展专项“扬帆3.0”项目(ZLRK202331)~~;

文章来源:王宇津,初乃惠,聂文娟.康替唑胺治疗结核病的研究进展[J].中国防痨杂志,2024,46(11):1395-1399.