结核病(tuberculosis，TB)是影响全球范围内儿童健康的重要公共卫生问题，每年有约100万儿童被诊断患有结核病，占结核病总病例的3%～25%，其中包括多药耐药结核病例[1]。本病80%的死亡发生在<5岁的儿童中，低龄儿童是结核病死亡和重症的主要危险因素，特别是在南亚和非洲区域[2]。儿童由于免疫系统不成熟，对结核菌的抵抗能力较弱，因此更容易发展为活动性结核病。不仅对患儿的健康造成长期影响，还可能导致学习障碍和社会功能障碍，从而影响其未来的生活质量[3]。

当前治疗儿童结核病的方法面临着重大挑战，特别是在治疗耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)方面。每年有大约32 000名儿童发展为MDR-TB，而关于最佳治疗策略的共识尚未形成[4]。传统的儿童结核病治疗方法主要依赖于长期的多药联合疗法，存在药物不耐受、依从性差等不足；近年来，靶向药物治疗的兴起为儿童结核病治疗带来了新的希望。这类治疗通常涉及针对结核分枝杆菌的特定生物标志物或病理过程的药物，旨在提高治疗效果同时减少副作用。新近研究和系统回顾[5]表明，靶向药物治疗在MDR-TB的治疗中优势明显。对于使用第二线药物治疗MDR-TB的儿童，普遍对治疗有良好的反应，但在同时感染HIV的儿童中，如果未能得到适当的抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)，治疗成功率会显著降低[6]。新型和改良的第二线结核药物，如bedaquiline和delamanid，已被证明可以提高治疗成功率，这对于高度耐药的结核病患儿来说尤为重要[7]。

本文将提供一个全面的视角，以理解当前靶向药物治疗的成就和挑战，并展望未来在这一领域的研究方向。通过总结最新的研究成果和趋势，旨在为儿童结核病治疗的未来发展提供科学依据和方向指引。

1、儿童结核病的临床特点

1.1 儿童结核病的病理生理学特点

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的细菌感染，特征是在感染组织中形成肉芽肿，并伴有细胞介导的超敏反应。儿童结核病的病理生理特征在于它的多样性和复杂性。与成年人相比，免疫抑制的儿童，如HIV感染者或接受免疫抑制治疗的儿童，更容易患上结核病，尤其是肺外结核。肺外结核影响身体的多个部位，包括淋巴结、骨骼和中枢神经系统，虽然青少年更容易患肺外结核，但年幼儿童患上肺外结核病的概率更大[8]。

儿童结核病可被分类为多种类型，包括无症状的结核菌素阳性、症状性的结核菌素阳性、原发性肺部复合体、进行性肺病、播散性结核病、颈部和腹部结核病、结核性脑膜炎、进行性卡介苗(Bacillus Calmette Guerin，BCG)病和先天性结核病。儿童结核病的症状可能包括体质量减轻、突然发热伴有结节性红斑和泡疹性结膜炎、体质量增加失败伴有呼吸喘鸣等[8]。儿童结核病的诊断具有一定难度，需要综合运用皮肤测试、免疫学测试以及临床、影像学和微生物学检查[9]。

研究[10]表明，动物模型在分析肉芽肿坏死和开发针对宿主的治疗方法方面发挥着重要作用，且增加了对结核病病理学的理解，尤其是在儿童中结核病的发展和治疗策略。儿童结核病的病理生理学特征是多方面的，涉及病原学、临床表现、诊断挑战和治疗策略。这些研究为更深入地理解儿童结核病的复杂性和多样性提供了宝贵的见解。

总之，儿童结核病表现出较大的临床多样性，特别在免疫系统不成熟的儿童中，诊断与治疗均面临着独特的挑战。

1.2 儿童结核病的临床表现

在儿童中，结核病的临床表现与成人有显著差异，这体现在症状、体征和影像学特点上。儿童结核病主要影响呼吸道，但大多数儿童病例并不具有传染性。不同于成人，儿童常见的初始表现包括咳嗽和低热。少数情况下，儿童可能表现为类似流感的综合征，1周内自行缓解。儿童中最常见的是肺结核，但约25%～35%的儿童结核病例表现为肺外病变。如脑膜炎和播散性结核等严重形式在儿童中更为常见，特别是在<3岁的儿童中[11]。HIV感染的儿童表现出与成人结核病患者不同的临床表现。HIV感染显著增加了儿童发展为严重形式结核病的风险，例如脑膜结核[12]。

在影像学上，胸部X光通常是首选的影像学检查方法。特别是当X光图像所示的某些模式与临床特征(如近期接触结核病史)和辅助检查结果(例如阳性T细胞测试)相结合时，这些放射学表现可能高度提示结核感染。肺门和纵隔淋巴结的肿大、Ghon复合体等放射学征象对于诊断结核病具有重要意义。针对诊断困难的病例，计算机断层扫描(computer tomography，CT)及超声波检查在揭示复杂的胸内病变(如纵隔淋巴结病变和心包积液)方面具有不可替代的价值[13]。

总之，儿童结核病的诊断需结合临床症状、影像学和微生物学检查，特别需要注意的是，儿童结核病的临床表现可能比成人更为隐匿，需要高度警惕。

1.3 儿童结核病的分类及其在治疗上的意义

儿童结核病的分类在治疗上扮演着至关重要的角色。结核病可分为多种类型，包括肺结核、结核性淋巴结炎、结核性脑膜炎、骨关节结核等，各种类型的结核病在治疗方案和预后方面存在显著差异。肺结核是儿童中最常见的结核病类型，治疗通常需要长期使用多种抗结核药物。一般治疗方案包括初始阶段使用多种药物，随后转为维持治疗。持续有效的治疗对于预防抗药性结核病的发展至关重要[14]。结核性淋巴结炎是儿童中第二常见的结核病类型，特点是淋巴结肿大。治疗通常包括标准抗结核药物，但有时需要手术干预。尽管结核性淋巴结炎通常响应良好于药物治疗，但正确的诊断和及时治疗是关键[15]。结核性脑膜炎是一种更严重的结核病形式，可能导致严重并发症。治疗包括长期多药治疗和对症支持治疗。结核性脑膜炎的预后取决于治疗的及时性和有效性[16]。骨关节结核涉及骨骼和关节，通常需要长期抗结核治疗。在某些情况下，可能还需要手术干预。及时的诊断和治疗对于预防残疾至关重要[17]。

儿童结核病的分类对于确定合适的治疗方案和预测疾病结果具有重要意义。早期识别和针对性治疗有助于改善治疗效果和降低病死率。

2、儿童结核病的传统治疗方法

2.1 治疗原则与实践

儿童结核病的治疗遵循多药联合治疗原则，以防止耐药结核杆菌的产生。通常，初始治疗阶段包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的组合使用。维持治疗阶段通常减少药物种类，一般为两种药物联合治疗。治疗周期通常为6～9个月，但在某些情况下，如药物耐药或病情复杂时，治疗周期可能会延长[5]。遵守儿童结核病的治疗原则对于防止耐药性的产生至关重要。然而，需要特别注意的是，这些治疗方案需要根据儿童的特定需要进行调整，以提高治疗的安全性和有效性。

2.2 治疗方案的挑战

长期治疗、频繁的口服药物，以及日常生活习惯的调整往往会导致依从性不高，容易出现抗药性，且长期的药物治疗可能影响儿童的正常生长发育[18]。传统的结核病治疗方案主要是基于成人治疗经验，儿童与成人在药物代谢、副作用耐受性等方面存在差异。儿童使用成人治疗方案时，可能会出现药物剂量不当、副作用增加等问题[19]。儿童结核病治疗面临多重挑战，特别是在保证患者依从性和减少长期药物治疗对儿童生长发育的影响方面。需开发和推广更适合儿童的治疗方案。

2.3 副作用管理

传统抗结核药物的副作用明显，例如，异烟肼可能导致肝脏问题，而利福平可能引起皮疹或肝脏功能异常。这些副作用需要密切监控，必要时调整治疗方案。儿童在接受治疗期间应定期进行身体检查和实验室检查，以监测药物副作用和评估其对生长发育的影响[18]。管理儿童结核病治疗中的副作用是提高治疗成功率的关键。需要对儿童进行密切监测，以及时调整治疗方案，确保治疗的同时不影响儿童的正常发育。

3、靶向药物治疗的原理和优势

3.1 靶向药物治疗原理

儿童结核病的治疗面临着特殊的挑战，包括诊断困难、药物副作用的敏感性以及治疗方案的复杂性。因此，开发和应用靶向药物在这一群体中显得尤为关键[20]。随着对结核病生物学的深入了解，以及对多重耐药(multidrug resistant,MDR)和广泛耐药(extensively drug-resistant，XDR)结核的关注增加，儿童结核病的治疗研究已经取得了显著进展。靶向药物治疗的基本原理包括识别和利用结核杆菌特有的生物标志物和生理过程。这些药物的研发是基于对病原体的特定分子靶点的深入理解，如细胞壁合成、蛋白质合成、代谢途径或DNA复制等方面[21]；利用靶向药物抑制结核杆菌的酰化酶活性，从而阻断其生长[22]。靶向药物治疗通过精准攻击结核杆菌的关键机制，为儿童结核病的治疗带来了新的希望。然而，这种方法的成功依赖于对结核杆菌生物学的深刻理解。

3.2 靶向药物的优势

儿童患者的生理特点和药物反应可能与成人有所不同。例如，儿童的代谢速度、药物吸收和排泄方式都可能影响药物疗效和安全性。因此，靶向药物治疗不仅要考虑药物的效力，还要关注其在儿童体内的动力学和药代动力学特性[23]。研究显示，靶向药物能够针对结核杆菌的特定机制，从而提高治疗效果并减少耐药性的风险。此外，新的研究也在探索更多针对儿童安全性和有效性更高的靶向治疗方案。例如，针对儿童特定生理特点的药物剂量和给药频率的优化，以及新型药物的开发，都是当前研究的热点。

靶向药物为提高儿童结核病治疗效果和减少药物副作用提供了新途径。但要充分发挥这些药物的潜力，需要针对儿童的特殊需求进行更多研究。

3.3 经济和可及性挑战

由于药物的开发和生产成本较高，除了科学和医学的挑战外，还需要考虑经济和政策因素，以确保这些创新治疗方法能够惠及全球范围内需要它们的儿童患者[24]。靶向药物治疗在儿童结核病中的研究正在取得进展，显示出治疗效果的提高和抗药性的降低。然而，要充分实现这些治疗策略的潜力，还需要进一步的研究，以及考虑药物的安全性、有效性、可及性和经济性。未来的研究应关注这些药物的长期效果，以及如何使它们能够在全球范围内广泛应用。

4、儿童结核病中靶向药物的研究进展

4.1 当前进展和成就

儿童结核病治疗领域，现有靶向药物的研究和应用取得了一定成果。靶向药物的发展对于MDR和XDR结核病的治疗尤为关键。贝达喹啉(Bedaquiline)、德拉马尼(Delamanid)和普瑞托曼尼(Pretomanid)等药物已成为临床治疗MDR和XDR结核病的重要方案[25]。这些药物通过特定的分子机制，如抑制ATP合成酶、干扰细胞壁合成等方式，针对结核杆菌的关键生理过程发挥作用[26]。临床试验[27]表明，靶向药物具有良好的耐受性和安全性，尤其对于MDR-TB患者。提示靶向药物在儿童结核病治疗中的应用具有广阔前景。贝达喹啉结合其他抗结核药物的联合方案，显著提高了治疗成功率，并减少了治疗失败和复发的风险[28]。为了识别新的药物靶标，诸多研究探索了结核杆菌细胞壁的结构和功能。靶向药物的发展为儿童结核病治疗带来新希望，尤其在对抗耐药性结核病方面显示出巨大潜力。然而，确保这些进展能转化为儿童患者的实际利益，需要持续的研究和策略调整。

4.2 靶向药物治疗的挑战与机遇

新的靶向药物的开发，特别是那些具有独特作用机制的药物，也给儿童结核病带来新的希望[29]。此外，对实验室诊断方法的改进，如Xpert MTB/RIF试验，也将提高儿童结核病的早期诊断和治疗效果[30]。靶向药物研究为儿童结核病治疗提供了新机遇，但其最大的挑战在于如何将这些科学进步转化为全球儿童患者的实际治疗方案。

靶向药物在儿童结核病治疗中的研究和应用正逐渐成为临床治疗该病的关键。尽管目前的研究和应用进展令人鼓舞，但还需要更多针对儿童特定需求的研究来优化治疗方案。未来的研究应关注药物的剂量优化、治疗方案的适应性以及长期影响，以期在临床实践中更有效地利用这些新兴药物。面向儿童的结核病治疗需求正在推动新药研究和治疗方案的发展。未来的研究必须专注于解决儿童特有的治疗挑战，以提高治疗效果并减少长期健康影响。

5、靶向药物治疗的未来方向

5.1 个体化治疗的需求

儿童的免疫系统和生理结构与成人显著不同，这增加了在选择和设计靶向药物治疗方案时的复杂性。未来的治疗方向需要在保证药物疗效的同时，更多地考虑儿童的安全性和耐受性。个体化治疗，即根据每个儿童患者的特定情况定制治疗方案，正成为一个重要的发展方向。儿童结核病治疗需求正在向个体化和定制化方向发展，要求治疗时更加关注儿童特有的生理和免疫特性。

5.2 利用基因组技术优化治疗

基因组测序技术在儿童结核病治疗中扮演着愈发重要的角色。这种技术能够准确地识别耐药基因，例如通过基因组测序，可以识别出对特定药物如异烟肼或利福平耐药的结核菌株，从而避免使用无效的药物[31]。线性探针技术(line probe assay，LPA)和探针熔解曲线法是另外两种在儿童结核病药物治疗中展现潜力的技术。LPA特别适用于检测特定药物的耐药性，而探针熔解曲线法则可以通过分析DNA的熔解温度来识别突变型和野生型的DNA。这些技术的发展和应用，有助提高耐药结核病的诊断准确性，为儿童患者提供更加精确的治疗[32]。儿童结核病治疗正越来越多地依赖于基因组测序和其他分子诊断技术，这些技术能够提供更精确的诊断信息，支持更有效的个体化治疗策略。

5.3 精准医疗和治疗策略

儿童结核病靶向药物治疗的未来方向将侧重于个体化治疗和精准医疗。通过新药物的发现、组合疗法的开发、应用先进的基因组测序技术、药敏测试方法以及遵循国际治疗指南，将为儿童结核病患者提供更加有效和安全的治疗方案。面向未来的儿童结核病治疗策略将集中于提高治疗的个体化和精确度。通过整合最新的科学研究成果和技术进步，可以为儿童提供更安全、更有效的治疗选择。

6、总结与展望

靶向药物治疗已成为一种重要的治疗手段，特别是在儿童结核病的治疗中，展示了巨大的潜力。靶向药物在抑制或杀死结核杆菌方面比传统药物更为有效，从而提高治疗成功率并缩短治疗周期[15]。由于靶向药物作用机制的特异性，通常不会影响到人体的正常细胞或器官，因此相较于传统的抗结核药物，靶向药物的副作用更少，这对于发育中的儿童患者尤其重要[7]。同时，靶向药物的使用可能减少耐药菌株的发展，因为它们针对的是结核杆菌的特定生物标志，减少了病原体产生耐药性的可能性[33]。然而，由于儿童特有的生理特点和对药物反应的差异，导致现有的临床试验数据和治疗经验不足，一定程度限制了靶向药物治疗的发展[6]。此外，靶向药物的研发和生产成本往往较高，这可能导致在资源有限的地区，尤其是低收入国家，难以普及和应用。

近年来，在治疗耐药性(DR)和敏感性(DS)结核病方面，新药物如贝达喹啉、德拉马尼、普瑞托曼尼的开发，以及原有药物如rifampicin和rifapentine的重新应用和其他药物如clofazimine和linezolid的再利用，极大地提升了治疗的安全性和有效性。适宜儿童的治疗方案以及新药物的应用为这一领域带来了新的动力[34]。未来通过持续的研究、创新和国际合作，有望为儿童结核病患者提供更安全、更有效的治疗方案，最终实现更好的疾病管理和控制。

参考文献:

[29]李雨珊,陆霓虹.抗结核药物性肝损伤分子机制研究进展[J].中国医药科学,2023,13(14):20-24.

[31]郑惠文,李飞娜,申晨.儿童耐药结核病诊治研究进展[J].结核与肺部疾病杂志,2022,3(5):402.

基金资助:海南省卫生健康行业科研项目(20A200095);

文章来源:陈秋霞,霍开明.儿童结核病中靶向药物治疗的现状和研究进展[J].长春中医药大学学报,2024,40(07):812-817.