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五子衍宗丸治疗男性少弱精子症的Meta分析

2024-08-16 135 上传者：管理员

摘要：目的系统评价五子衍宗丸治疗少弱精子症的有效性。方法检索CNKI、Wanfang Database、VIP、CBM、Pubmed、Cochrane Library、Embase数据库中五子衍宗丸治疗少弱精子症的随机对照试验，检索时限为自建库-2022年7月31日，对文献进行筛选、资料提取，评估偏倚风险，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果最终共纳入16项研究，包含1 960例患者，依据干预措施进行亚组分析，Meta分析结果显示，五子衍宗丸组治疗后在精子密度[MD=5.28, 95%CI(1.55, 9.02), P=0.006]、A级精子[MD=6.69, 95%CI(5.01, 8.38), P<0.000 01]、A+B级精子[MD=10.57, 95%CI(7.28, 13.85), P<0.000 01]、配偶妊娠率[RR=1.25, 95%CI(1.13, 1.39), P<0.000 01]、总有效率[RR=1.46, 95%CI(1.3, 1.63), P<0.000 01]均显著高于西药组；联合用药组治疗后在精液量[MD=0.88, 95%CI(0.71, 1.04), P<0.000 01]、精子密度[MD=7.19, 95%CI(1.92, 12.46), P=0.007]、A级精子[MD=7.9, 95%CI(4.59,11.2), P<0.000 01]、A+B级精子[MD=8.52, 95%CI (3.99, 13.04), P=0.000 2]、配偶妊娠率[RR=1.79, 95%CI (1.31,2.44), P=0.000 3]、总有效率[RR=1.23, 95%CI(1.12, 1.35), P<0.000 01]均显著高于西药组。结论五子衍宗丸单用或联合西药在改善精子密度、A级精子、A+B级精子、配偶妊娠率、总有效率指标上优于西药。

关键词：
不孕不育
临床试验
五子衍宗丸
少弱精子症
男性不育症
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不孕不育的发病率逐年上升，在已婚人群中甚至高达10%～15%，其中男性因素约占50%[1-2]。流行病学研究表明，少弱精子症是男性不育的重要原因。虽然关于少弱精子症的首次研究可以追溯到20世纪50年代，但几十年后，少弱精子症仍然是医生和研究人员尚未解决的问题。五子衍宗丸在临床上被广泛用于治疗男性不育症，并显出一定疗效。目前已发表很多采用五子衍宗丸治疗少弱精子症的临床试验，但这些研究大多存在干预方式、样本量大小、结局指标不同等问题，且缺少与之相应的系统评价。为此本研究应用Meta分析对五子衍宗丸治疗少弱精子症的有效性进行系统评价。

1、资料与方法

1.1筛选标准

1.1.1纳入标准

①研究类型：五子衍宗丸治疗少弱精子症的随机对照研究。②研究对象：诊断为少弱精子症患者，参照WHO《人类精液检查与处理实验室手册》（第5版）[3]诊断标准。③干预措施：观察组采用五子衍宗丸或联合西药治疗，对照组单纯采用西药治疗。

1.1.2排除标准

研究数据不全、综述类文献、病例报告及经验总结、基础实验性研究。

1.2结局指标

精液量、精子密度、A级精子、A+B级精子、配偶妊娠率、总有效率。

1.3检索策略

计算机全面检索CNKI、Wangfang database、VIP、CBM、Pubmed、Cochrane Library、EMbase数据库。检索时间：建库-2022年7月31日。中文以“五子衍宗丸”“少弱精子症”“男性不育症”为检索词。英文以“wuzi yanzong pill”为检索词。

1.4文献筛选、资料提取

根据以上纳排标准，2位研究者独立进行检索和阅读文献，筛选符合条件的文献，当出现意见不统一时，双方进行商讨统一意见，或者由第三方做出评价。

1.5质量评价

采用Cochrane Reviewers Handbook5.1[4]内置的风险偏倚评估工具，在7个方面进行评估，具体为：序列生成、分配隐藏、盲法、不完整结果数据、选择性结果报告、其他偏倚来源。

1.6数据处理

采用Revman 5.3软件，计数资料采用相对危险度（RR），定量资料用平均差（MD）。根据I2检验结果确定异质性，若I2≤50%采用固定效应模型；若I2>50%则采用随机效应模型。根据实验组是否联合西药进行亚组分析。采用绘制漏斗图确定是否存在发表偏倚。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1文献筛选过程及结果

根据上述检索策略，初步检索出相关文献1 636篇。删除1 211篇重复项后剩余425篇，阅读标题和摘要后排除356篇，阅读全文后剔除53篇，最终共纳入16篇[5-20]文献。见图1。

图1文献筛选流程图

2.2基本特征和质量评价

纳入16项研究，包含1 960例患者，纳入研究的基本特征。见表1。所有文献均未描述样本量计算方法、分配隐藏方式。见图2。

图2纳入研究的偏倚风险图

表1纳入研究的基本特征（例）

注：①精液量；②精子密度；③A级精子；④A+B级精子；⑤配偶妊娠率；⑥总有效率

2.3 Meta分析结果

基于干预措施进行亚组分析，分为亚组1：五子衍宗丸组vs西药组；亚组2：联合用药组vs西药组。

2.3.1精液量

共4项研究[9,13,17,20]报道了精液量。亚组1异质性检验I2=92%,P<0.000 3，采用随机效应模型，结果显示：五子衍宗丸组治疗后精液量与西药组相比差异无统计学差异[MD=0.41,95%CI(-0.16,0.98),P=0.16]。亚组2异质性检验I2=0%,P=0.5，采用随机效应模型，结果显示：联合用药组治疗后精液量显著高于西药组[MD=0.88,95%CI(0.71,1.04),P<0.000 01]。见图3。

图3亚组1、亚组2治疗后精液量比较的森林图

2.3.2精子密度

共14项研究[5,6,8-16,18-20]报告了精子密度。亚组1异质性检验结果显示：五子衍宗丸组治疗后精子密度显著高于西药组[MD=5.28,95%CI(1.55,9.02),P=0.006]。亚组2异质性检验结果显示：联合用药组治疗后精子密度显著高于西药组[MD=7.19,95%CI(1.92,12.46),P=0.007]。见图4。

图4精子密度比较的森林图

2.3.3 A级精子

共9项研究[6,9,11-14,16,18,20]报道了A级精子。亚组1异质性检验I2=72%,P<0.01，结果显示：五子衍宗丸组治疗后A级精子百分比显著高于西药组[MD=6.69,95%CI(5.01,8.38),P<0.000 01]。亚组2异质性检验I2=83%,P=0.000 1，采用随机效应模型，结果显示：联合用药组治疗后A级精子百分比显著高于西药组[MD=7.9,95%CI(4.59,11.2),P<0.000 01]。见图5。

图5 A级精子比较的森林图

2.3.4 A+B级精子

共9项研究[5,6,8,11-13,15,16,19,20]报道了A+B级精子。亚组1异质性检验I2=91%,P<0.000 01，结果显示：五子衍宗丸组治疗后A+B级精子百分比显著高于西药组[MD=10.57,95%CI(7.28,13.85),P<0.000 01]。亚组2异质性检验I2=79%,P=0.003，采用随机效应模型，结果显示：联合用药组治疗后A+B级精子百分比显著高于西药组[MD=8.52,95%CI(3.99,13.04),P=0.000 2]。见图6。

2.3.5配偶妊娠率

共12项研究[6-7,9,11,13-20]报道了总有效率，亚组1异质性检验I2=54%,P=0.06，采用固定效应模型，结果显示：五子衍宗丸组配偶妊娠率显著高于西药组[RR=1.25,95%CI (1.13,1.39),P<0.000 01]。亚组2异质性检验I2=0%,P=0.97，采用固定效应模型，结果显示：联合用药组配偶妊娠率显著高于西药组[RR=1.79,95%CI(1.31,2.44),P=0.000 3]。见图7。

图6亚组1、亚组2治疗后A+B级精子比较的森林图

图7亚组1、亚组2治疗后配偶妊娠率比较的森林图

2.3.6总有效率

共10项研究[5-7,11-14,16-18]报道了总有效率，亚组1异质性检验I2=67%,P=0.02，采用固定效应模型，结果显示：五子衍宗丸组总有效率显著高于西药组[RR=1.46,95%CI(1.3,1.63),P<0.000 01]。亚组2异质性检验I2=0%,P=0.49，采用固定效应模型，结果显示：联合用药组总有效率显著高于西药组[RR=1.23,95%CI(1.12,1.35),P<0.000 01]。见图8。

2.4发表偏倚

采用总有效率绘制倒漏斗图，结果提示有发表偏倚可能。见图9。

3、讨论

现代医学研究发现少弱精子症的发生与内分泌紊乱、生殖系统感染、精索静脉曲张、微量元素缺乏等有关，但具体发病机制目前尚不完全清楚，缺乏有效的治疗药物，临床上多采用内分泌治疗、抗氧化治疗、补充微量元素等经验性治疗方法[21]。

男性不育症在中医属于“精少”“无子”等范畴。中医学认为“肾藏精，主生殖”，《素问·上古天真论》述男子“二八，肾气盛，天癸至，精气溢泄，阴阳和，故能有子……八八，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极”，人的生育能力受肾中精气影响，因而中医在治疗男性不育症方面多应用补肾填精法。五子衍宗丸最早可以追溯到唐代《悬解录》中，方中枸杞以填精补血见长；菟丝子具有温肾壮阳的功效；五味子补中寓涩，敛肺补肾；覆盆子固精益肾；车前子泻而通之，涩中兼通，补而不滞。全方具有填精补髓、补益精气的功能，临床上常被用来治疗男性不育症。

图8亚组1、亚组2总有效率比较的森林图

图9总有效率漏斗图

现代研究表明五子衍宗丸在一定程度上可以抑制老龄小鼠生精细胞凋亡[22]。秦茂等[23]研究发现五子衍宗丸可以改善肾精亏虚证大鼠生精功能，其机制可能与调控睾丸支持细胞骨架蛋白的表达有关。李莉等[24]研究证实五子衍宗丸可通过抑制大鼠精子线粒体MPTP开放以提高少弱精子症大鼠精子质量。而柯明辉等[25]证实五子衍宗丸可能作用于细胞凋亡主要执行者之一的Caspase-3蛋白，下调其在精子中的表达，进而改善少精症患者的精子质量。张春玲等[26]同样观察到五子衍宗丸能一定程度上可增加不育患者精子活力、减轻精子DNA损伤、提高精子顶体酶活性。以上相关研究在一定程度上证实了五子衍宗丸治疗少弱精症的有效性及其可能的作用机制。

本研究共纳入16项临床试验，共1 960例少弱精子症患者。Meta分析结果显示，五子衍宗丸组治疗后精子密度[MD=5.28,95%CI(1.55,9.02),P=0.006]、A级精子[MD=6.69,95%CI(5.01,8.38),P<0.000 01]、A+B级精子[MD=10.57,95%CI(7.28,13.85),P<0.00001]、配偶妊娠率[RR=1.25,95%CI (1.13,1.39),P<0.000 01]、总有效率[RR=1.46,95%CI(1.3,1.63),P<0.000 01]均显著高于西药组；联合用药组治疗后精液量[MD=0.88,95%CI(0.71,1.04),P<0.000 01]、精子密度[MD=7.19,95%CI(1.92,12.46),P=0.007]、A级精子[MD=7.9,95%CI (4.59,11.2),P<0.000 01]、A+B级精子[MD=8.52,95%CI(3.99,13.04),P=0.000 2]、配偶妊娠率[RR=1.79,95%CI(1.31,2.44),P=0.000 3]、总有效率[RR=1.23,95%CI(1.12,1.35),P<0.000 01]均明显高于西药组，说明五子衍宗丸单用或联合西药使用在治疗少弱精子症方面优于西药组。

本系统评价存在一定的局限性：①所纳入的文献中，临床试验设计不够严谨和规范，存在一定的偏倚风险。②大部分研究纳入病例数量过少，在一定程度上会影响结果。③有6篇文献[5,8,13,15,19-20]描述了失访及退出病例数，描述具体不良反应的文献较少，故未对不良反应做进一步的具体分析。

综上所述，五子衍宗丸单用或联合西药能够明显提高少弱精子症患者的精子活力和密度，临床疗效显著。但本研究最终纳入的临床试验设计还存在很多缺陷，希望今后开展多中心的随机、对照、双盲试验，为药物的临床使用提供循证依据。

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