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低氧辅助治疗在心肌梗死管理中的潜力研究进展

2024-11-15 98 上传者：管理员

摘要：心肌梗死仍然是一个重大的公共卫生挑战，尽管在急性期治疗和长期管理方面已经取得了进步，但寻找创新疗法以提高效果，改善患者预后及生活质量的探索仍在继续。即使目前手术治疗已经相当成熟，心肌梗死患者术后并发症发生率仍然较高，这促使医学界开始寻求辅助治疗方案。氧疗在20世纪被视为心肌梗死治疗的基石，但新证据揭示其对正常氧饱和度患者效果有限且可能带来潜在不良反应，这一治疗方法已不推荐常规使用。低氧治疗因此成为一种备受期待的新兴方法。低氧辅助治疗是通过控制性、间歇性地将患者暴露于低氧环境，引发适应性反应，从而改善心肌的代谢功能，增强血管功能，并提升运动耐力。这一疗法潜在的机理涉及稳定低氧诱导因子、刺激血管生成以及减少氧化应激，从而抵御缺血损伤，促进心脏修复。总之，低氧辅助治疗为心肌梗死管理提供了一种前景广阔的新方法，但需要通过更多的研究来优化其应用，并确保其安全性和有效性。

关键词：
PCI
低氧治疗
再灌注损伤
心肌梗死
氧疗
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目前心肌梗死最有效的早期治疗办法是经皮冠状动脉介入(PCI)治疗和冠状动脉旁路移植术，常用的药物治疗有抗血小板、抗凝、溶栓、调节血脂等。2012年欧洲心脏病学会(ESC)指南推荐对动脉血氧饱和度<95%的可疑心肌梗死患者采取吸氧治疗[1],然而，近年来越来越多的临床研究发现，氧疗对心肌梗死患者的短期和长期预后无益处甚至有害，因此，目前2023 ESC指南不推荐给血氧饱和度正常的可疑急性冠状动脉综合征患者吸氧治疗[2]。

随着对心肌梗死机制理解的深入，现代治疗方法不仅仅局限于传统的药物治疗和介入手术。低氧辅助治疗作为一种创新的治疗策略引起了广泛关注，其主要通过较温和的间断性缺氧来改善心肌代谢和抗缺氧能力，改善血管功能并提高运动耐力，以改善患者预后和降低心血管并发症发生率。本文综述氧疗与低氧辅助治疗对心肌梗死患者预后的影响，以评估氧疗和低氧辅助治疗在心肌梗死患者管理中的价值，为临床实践提供科学依据，以优化心肌梗死患者的治疗策略，并促进其康复和生活质量的提高。

1、氧疗已经不能作为心肌梗死的常规疗法

尽管氧疗曾被视为心肌梗死急救的标准治疗手段，目的是增加心肌氧供，但越来越多的证据表明氧疗不能使心肌梗死患者获益，对于血氧饱和度正常的患者，额外的氧气可能不会带来预期的益处，甚至可能因为氧化应激而对心肌梗死患者产生有害影响。

1.1 氧疗曾作为心肌梗死急救的治疗手段

在20世纪，吸氧被认为可改善心肌梗死区域供血，降低心律失常发生率。Maroko等[3]的动物实验发现，相比于空气氧浓度，40%的吸入氧浓度能够显著降低心外膜平均ST段抬高程度，从而减轻急性心肌缺血损伤的程度，此后将吸入氧浓度提高至100%并未进一步减少心肌损伤。而后Kelly等[4]研究发现吸入100%氧气的犬心肌梗死面积减小，梗死区域功能改善，射血分数更高。上述研究提供了关于急性心肌梗死后通过增加吸入氧浓度改善心肌损伤的有力证据，然而，这些实验是在未进行再灌注治疗的前提下进行的。随着过去几十年PCI技术的迅速发展和广泛应用，这一研究结论在当前医学实践中的适用性已显著变化。

1.2 吸氧难以供给梗死区域氧气

在心肌梗死患者中，尤其是无低氧血症的患者，进行高压氧疗主要增加了血液中物理溶解的氧分，而对氧饱和度影响不大。尽管物理溶解氧的浓度有所增加，但总氧携带量的增加并不显著。Momen等[5]和McNulty等[6]利用冠状动脉血流多普勒导丝，在吸入15 min 100%氧后的冠状动脉粥样硬化患者中观察到冠状动脉血流阻力增加和血流量减少，即高血氧有收缩冠状动脉的作用。由于心肌梗死患者受损心肌处血液运输本就受阻，加上高氧可能带来的缩血管作用，因此，高流量吸氧带来的益处十分有限。

1.3 吸氧改善心肌梗死症状及患者预后作用有限

过去认为在心肌梗死急性期给予吸氧治疗能够改善缺血部位氧供，缓解心绞痛症状。然而，近年来研究证据表明吸氧并不能起到上述有益作用。瑞典Hofmann等[7-9]发起的DETO2X-AMI临床研究显示，在接受直接PCI的正常血氧的心肌梗死患者中常规吸氧对1年全因死亡、心肌梗死再住院、心源性休克、支架内血栓以及1年健康相关生活质量发生没有显著影响。同样，一项随机交叉研究通过对比怀疑急性冠状动脉综合征患者高氧组给予吸氧，低氧组维持血氧饱和度在90%～95%,统计30 d和1年死亡率的结果表明，2组的差异均无统计学意义[10]。James等[11]观察到，给予轻度低氧血症的患者吸氧治疗也不能明显获益。Stub等[12]的AVOID研究表明吸氧并没有改善心肌损伤的作用，并且接受氧疗的患者群体相较于未接受氧疗的对照群体，复发心肌梗死的发生率显著增加(5.5%比0.9%,P=0.006),同时心律失常的发生率也有所提高(40.4%比31.4%,P=0.05)。6个月的随访显示，氧疗组的心脏磁共振成像所测得的心肌梗死区域大小明显大于无氧组[12],从而进一步证实了氧疗可能对心肌梗死后患者的心脏健康产生负面影响。

关于氧疗是否起到镇痛作用的假设，Zughaft等[13]的研究表明，吸氧并不能缓解疼痛，鉴于疼痛的评估只能依赖患者的主观感受，一定程度上受心理作用影响，因此，研究的准确性难以评估。

1.4 氧化应激是氧疗过程中影响心肌修复的根源

氧化应激是由于机体氧自由基过量产生或清除能力下降，导致细胞内外的氧化与抗氧化物质之间的平衡被破坏，这会损伤心肌细胞，甚至可能诱发心律失常[14-15]。过量或不足的氧气均可引起氧化应激。梗死的心肌抗氧化能力下降，血运重建过程中过量的氧气会加剧氧化与抗氧化的失衡[16]。氧化应激会促进炎症反应，加剧心肌重构、心律失常和心力衰竭，进一步增加不良事件的发生[17-19],因此被认为是心肌损伤的关键介质。研究者曾尝试在心肌梗死患者中注入抗氧化酶，发现心肌存活改善[20],这进一步证实了氧化应激是心肌梗死后损伤的重要机制。

1.5 并非所有心肌梗死患者均适宜常规吸氧

心肌梗死并不是吸氧治疗的禁忌证。在入院前已经存在严重低氧血症的患者，吸氧仍旧是改善低氧血症、缓解症状的有效方式。2023年ESC指南建议，仅在心肌梗死患者出现低氧血症[动脉血氧饱和度<90%或动脉血氧分压<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]时推荐吸氧，对于氧饱和度正常的患者，不建议常规吸氧[2]。2019年我国急性冠状动脉综合征快速诊治指南亦建议，在存在低氧血症时吸氧，急性冠状动脉综合征合并心力衰竭患者尽早进行辅助通气治疗[21]。

2、低氧治疗有希望成为一种新兴的心肌梗死辅助疗法

2.1 低氧环境下的心脏适应性反应

低氧治疗利用间断性低氧暴露，例如降低吸入气氧浓度或模拟高海拔环境，激发机体的自适应反应，从而增强抗缺氧能力。间断性低氧暴露可以通过维持心肌细胞钙离子平衡和线粒体膜电位来增强抗氧化能力，能提高超氧化物歧化酶、肽甲硫氧还蛋白还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化物质的表达，并增加过氧化氢酶的活性。这种机制为心肌细胞提供保护，并提高了其对缺血-再灌注损伤(IRI)的耐受性[22-23]。IRI依赖氧化应激损伤，进而增加PCI术后心源性卒中、心力衰竭和死亡的风险[24-25]。

低氧可以减少心肌梗死后心室重构，降低心力衰竭的发生。Nowak-Lis等[26]评估心肌梗死后接受PCI患者在常压缺氧条件下进行的耐力训练的影响，结果显示，训练后患者的运动耐受性有显著提高。舒张末期内径和收缩末期内径等左心室血液动力学参数也得到了改善。该研究表明，在心肌梗死后进行缺氧条件下的耐力训练是安全并有效的。

在心脏疾病的治疗研究中，低氧诱导因子1α(HIF-1α)的作用日益受到关注。HIF-1α在低氧条件下稳定并激活，影响心脏成纤维细胞的代谢和功能。研究表明，HIF-1α通过调节醛固酮还原酶家族1成员C3表达和活性，可以有效抑制心肌成纤维细胞中活性氧的产生。这一过程不仅减少了氧化应激，还可能抑制过度的心肌细胞增殖和纤维化，为心脏提供一种保护机制[27]。

低氧暴露促进侧支循环的生成。Aghajanian等[28]和Ríos-Navarro等[29]将小鼠暴露于低氧条件下14 d后，观察到低氧组小鼠的冠状动脉侧支循环生成，这一改变主要由HIF-1α、血管内皮生长因子(VEGF)和Rab效应蛋白2等表达量增加引起，Fu等[30]通过电针刺激HIF-1α和VEGF的表达亦促进侧支循环生成。心肌梗死面积主要受冠状动脉闭塞时间、梗死危险区面积和侧支供应逆转的影响，在急性或慢性冠状动脉阻塞发生时，侧支血管虽然不能完全承担缺血区的供血，但是可以挽救更多存活心肌，改善患者预后。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)作为心血管疾病的危险因素，可能引起内皮功能紊乱、血脂异常、炎症、胰岛素抵抗和氧化应激等[31-32]。然而由于其发病时主要表现为间断缺氧，Summerer等[33]发现OSAS患者冠状动脉侧支循环更丰富，且呼吸暂停-低通气指数较高患者侧支血管更多，进一步印证了低氧对侧支血管生成的促进作用。

最后，缺氧可以激活心外膜间皮细胞上皮间质转化(EMT)。在一项体外实验中发现72 h缺氧促进了EMT调控基因的激活，导致细胞间接触的解体、细胞解耦联和细胞可塑性的增加[34]。这表明成年心脏的心包膜可以被缺氧重新激活，作为一种“修复储备”,调控修复过程。这项研究强调了心包膜在心肌梗死后修复过程中的功能，特别是缺氧条件下心包膜细胞的激活及其参与修复和再生的过程，这可能为发展新的心脏疾病治疗方法提供重要见解。

2.2 低氧辅助治疗的优势

越来越多的研究显示，温和低氧环境下的锻炼不仅安全可行，还有助于降低心肌梗死的风险因素。低氧预适应的好处可以通过关注高海拔暴露、本身存在慢性缺氧性疾病等人群来发现。Sukun等[35]、Baibas等[36]和Hart[37]研究观察到高海拔地区的人群血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、总胆固醇)更低，且冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)死亡率和心血管疾病的发生率更低，证明高海拔暴露对动脉粥样硬化可能有益。然而，受生活环境、气候等多方面影响，该结论不能完全归功于低氧适应，未来需要进行更多的临床试验才能加以验证。

对于已经发生心肌梗死的患者给予低氧治疗需要更加谨慎。Zhu等[38]安置心肌梗死小鼠在低氧舱(10%氧浓度)内生存1周，与常氧组相比，低氧组小鼠生存率明显更高；究其原因，低氧组心肌瘢痕更小，心脏功能更强。因此，即便在心肌梗死发生后，低氧治疗仍旧有价值。目前，低氧治疗已经逐步应用于各种心血管疾病的心脏康复，有助于改善心力衰竭患者的血管反应性、肌肉力量和身体成分，并提高运动耐力[39]。同时可以增强心血管系统的新生血管生成，并调节与血管生成相关的基因和转录因子的表达[40]。在肥胖患者中，低氧治疗还能在减少运动量的前提下达到预设的运动强度，降低对关节的机械应力损伤[41]。低氧结合运动训练是一种新的康复方式，旨在提高患者运动耐量，降低不良心血管事件发生。

2.3 低氧的不良影响与风险管理

暴露于低氧条件下，机体会经历一系列病理生理变化。低氧环境会促进患者交感神经兴奋性增加，引起心率加快、血压升高；其次促红细胞生成素分泌增加，导致红细胞生成增多，血液黏稠度增加；最后，缺氧会引起肺动脉高压，肺动脉平滑肌细胞增生，动脉壁增厚，肺动脉重塑等不可逆改变[42]。另外，交感神经长期兴奋，可引起肾上腺素能受体水平下降。尤其是CAD患者，冠状动脉血流储备明显减少，上述改变会带来更高的风险[43]。一方面，在低氧环境下心肌工作负荷更大，增加心肌缺血缺氧的风险。另一方面，血红蛋白水平升高和血小板平均容积增加会增加患者血栓形成风险。

从细胞层面，低氧条件下会引起线粒体功能障碍，进而引起内皮功能紊乱[44]。Sun等[45]发现间断缺氧条件下HIF-1α和VEGF下游内皮细胞特异性分子1表达增加，这会增加单核细胞与内皮细胞黏附，促进炎症的发生。由此可得，低氧治疗是否能够控制冠状动脉粥样硬化的进展和降低相关风险，仍需进一步证实。

2.4 低氧辅助治疗的思考

即便在目前较成熟的血运重建技术及药物治疗条件下，接受PCI治疗后患者仍面临较高的不良心血管事件发生率[46-47]。低氧治疗提高了心肌梗死患者的心脏适应性，促进侧支血管形成，减少了心肌缺血带来的损伤并促进心肌梗死后的康复，因此低氧治疗展示了广阔的应用前景。

综上，治疗策略的选择应如下：①已经确诊CAD,但未发生心肌梗死的患者，可在医生指导下进行低氧条件下的运动，提高心脏的适应性，改善代谢功能等，以降低心肌梗死风险；②已经发生心肌梗死患者，血氧饱和度≥90%时应避免不必要的氧疗，减少再灌注损伤及不良事件；③心肌梗死治疗后，可以在低氧条件下进行心脏康复治疗。

低氧治疗理论上虽有其独特价值，但其实际临床效益仍需深入研究，也并不能取代药物治疗等其他常规治疗手段。首先，确定最佳的低氧暴露水平和周期以保证过程的安全和有效至关重要。因此医师需要进行全面评估，特别是存在严重心脏功能障碍或其他相关健康问题的患者，根据患者的具体情况调整低氧治疗的剂量和时间，同时在治疗过程中需要进行严密的监测，以确保患者的安全和治疗效果。此外，还需关注长期暴露于低氧环境的风险和并发症。在临床应用前，可以借助大数据、精准医疗及先进评估技术的支持，通过分析患者的遗传信息、疾病特性及生活习惯等，为每位患者定制最合适的治疗方案。其次，低氧治疗未来可能衍生出一系列新型治疗手段。例如干细胞治疗、外泌体治疗等，规避低氧带来的风险并达到更加明显的疗效。最后，随着生物技术和医学工程学科的快速进步发展，探索新型低氧治疗设备和技术，如监测患者氧合状态的可穿戴设备或新型低氧治疗舱，将提升治疗的便捷性和可行性，为心肌梗死患者治疗方案提供方便、高效的选择。

综上所述，未来的研究不仅要在低氧治疗的基础机制和安全应用方面进行探索，还需探讨治疗的个性化及技术创新，从而为心肌梗死患者提供更全面、有效的治疗选择。

3、结语

低氧辅助治疗为心肌梗死的管理带来了一种创新且前景广阔的策略，从传统的氧疗方法转向利用人体对低氧环境的自然适应能力。本文详细阐述了低氧辅助治疗的工作原理，特别是它如何通过增强心肌代谢、改善血管功能和提升运动耐力来改善心肌梗死患者的治疗效果。尽管在理论上和前期临床试验中显示出极大的潜力，但其临床应用还处于起步阶段，面临着如何深入理解其潜在分子机制、设计精确的临床试验以确定最优治疗方案以及评估长期安全性和有效性等一系列挑战。

参考文献:

[21]中国医师协会急诊医师分会,国家卫健委能力建设与继续教育中心急诊学专家委员会,中国医疗保健国际交流促进会急诊急救分会.急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019)[J].中华急诊医学杂志,2019,28(4):421-428.

[46]张国勇,马铮,刘佩林,等.非ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后病理性Q波持续状态与预后的关系[J].中国医药,2024,19(3):321-325.

基金资助:国家重点研发计划(2022YFC3600201)~~;

文章来源:焦玥淼,强桂芬,赵丽,等.低氧辅助治疗在心肌梗死管理中的潜力研究进展[J].中国医药,2024,19(11):1715-1719.