首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 急诊科论文 > 急性心肌梗死论文 > 急性心肌梗死应用N-乙酰半胱氨酸治疗有效性和安全性

急性心肌梗死应用N-乙酰半胱氨酸治疗有效性和安全性

2020-05-21 396 上传者：管理员

摘要：目的:系统性评价N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗急性心肌梗死(AMI)的有效性和安全性。方法:计算机检索PubMed、EMbase、TheCochraneLibrary、CNKI和万方数据库,检索时间为建库至2019年11月。由2名独立的研究者按纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的方法学质量后,采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果:共纳入14篇文献,1920例患者。Meta分析结果显示,NAC组治疗AMI患者术后全因死亡率(RR=0.54,95%CI:0.35～0.84,P=0.007)、主要不良心血管事件(MACE)发生率(RR=0.59,95%CI:0.45～0.77,P=0.0001)、心肌酶水平(SMD=-0.38,95%CI:-0.55～-0.20,P<0.0001)均显著小于对照组。对于全因死亡率指标,依据给药剂量分组的亚组分析结果显示,高剂量NAC组与对照组无显著性差异(P=0.07)。1周内射血分数(EF)(MD=1.52,95%CI:-1.25～4.29,P=0.28)在对照组与NAC组中无显著性差异,而3个月EF(MD=5.04,95%CI:1.97～8.11,P=0.001)NAC组显著高于对照组。血浆检测炎性因子水平(SMD=-0.21,95%CI:-0.47～0.04,P=0.1)2组无显著性差异。对于安全性,共8个研究报道了NAC的不良反应,NAC组与对照组的不良反应发生率无统计学差异(RR=1.19,95%CI:0.75～1.89,P=0.46)。结论:现有的临床证据表明,NAC能降低AMI病死率和MACE,并可能提高远期心功能,改善预后。

关键词：
N-乙酰半胱氨酸
安全性
急性心肌梗死
有效性
加入收藏

急性心肌梗死是导致心脏猝死的主要原因,近几十年在我国的发病率呈持续上升的态势[1]。及时、有效的再灌注治疗可以挽救濒死的心肌,有立竿见影的效果,但往往伴随着心肌损伤的进一步加重,临床表现为再灌注心律失常、心肌顿抑和微血管阻塞等,不仅增加病死率,而且影响远期预后,称之为心肌缺血再灌注损伤[2]。MIRI与炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和自噬等病理过程密切相关[3]。N-乙酰半胱氨酸含有还原二硫键的自由巯基,是谷胱甘肽(GSH)的前体,能促进体内GSH的合成,发挥抗氧化、抗炎的作用[4]。目前,NAC在心血管系统疾病中得到了广泛应用,多项荟萃分析显示NAC在冠状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠状动脉介入术(PCI)后,对于造影剂肾病的发生有积极的防治作用[5-6]。然而,关于NAC对AMI临床疗效的评价存在较多争议,且尚无系统性评价。因此,本研究参考Cochrane系统评价方法,针对NAC在AMI患者治疗中的安全性和疗效进行Meta分析,以期为NAC在AMI的临床应用提供循证医学证据。

1、对象与方法

1.1文献检索

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和万方数据库,搜集NAC治疗AMI的随机对照研究(RCT),检索时限均为建库至2019年11月31日。中文检索词包括:“急性心肌梗死”、“心梗”、“心肌梗死”、“ST段抬高型心肌梗死”、“非ST段抬高型心肌梗死”、“N-乙酰半胱氨酸”、“N-乙酰-L-半胱氨酸”、“乙酰半胱氨酸”、“随机”;

1.2纳入与排除标准

纳入标准:①研究设计:有关NAC治疗AMI有效性和安全性的RCT;②研究对象:诊断为AMI的患者;③干预措施:试验组口服或者静脉应用NAC,对照组应用安慰剂或0.9%氯化钠溶液,余AMI治疗药物2组间基本一致;④结局指标:全因死亡率,主要不良心血管事件发生率,住院期间心律失常发生率,再发心肌梗死发生率,新发充血性心力衰竭发生率,心肌酶水平,氧化应激和炎症水平,射血分数。

排除标准:①原始数据不充分或未找到全文;②细胞组织研究和动物实验;③不能确诊AMI患者及合并其他脏器功能障碍者;④非中、英文文献。

1.3文献质量评价

由2名评价员按照《Cochrane协作网手册》5.1.0版[7]针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险,若遇分歧听取第3方意见并达成一致。具体评价条目包括:①随机序列的产生;②分配隐藏;③盲法实施;④数据完整性;⑤是否选择性报告研究结果;⑥其他偏倚情况。对上述6个条目做出“低风险偏倚”、“不清楚”、“高风险偏倚”的质量判定。

1.4统计学处理

采用Revman5.3软件进行Meta分析。计量资料若单位统一则采用均数差(MD)为效应指标,若单位不统一则采用标准化均数差(SMD)为效应指标;计数资料采用相对危险度(RR)为效应指标,各效应量均给出其点估计值和95%CI。采用χ2检验(检验水准设为α=0.1),并结合I2定量判断纳入研究间的异质性。当P>0.1或I2<50%时表示各研究间统计学异质性小,则采用固定效应模型进行Meta分析;若P<0.1或I2>50%时,提示各研究间存在较大统计学异质性,则在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析。对有明显临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2、结果

2.1文献检索结果

于数据库检索并初筛获得相关文献310篇,其中Pubmed124篇,Embase88篇,TheCochraneLibrary72篇,CNKI10篇,万方数据库16篇。剔除重复文献后获得121篇,阅读标题和摘要初筛后获得73篇,排除非ST段抬高型心肌梗死、低质量文献和信息缺失等文献59篇,仔细阅读全文后最终14篇RCT[8-21]纳入本研究,共计1920例患者。

2.2纳入研究基本特征与文献方法学质量评价

根据Cochrane风险偏倚评估工具进行文献质量评价,8篇报告了主要结局指标;8篇均明确不存在选择性报告;7篇详细介绍了随机序列的产生;6篇采用分配隐藏;其他偏倚情况均未进行描述,见图1。14项研究的基本特征见表1。

图1纳入研究的文献质量评价

表1纳入研究的基本特征表

2.3全因死亡率

共7项研究涉及到全因死亡率。异质性检验显示,各研究间无显著异质性(P=0.50,I2=0%),采用固定效应模型。结果显示,NAC组全因死亡率明显低于对照组(RR=0.54,95%CI:0.35～0.84,P=0.007)。给药剂量亚组分析结果显示,常规剂量NAC组全因死亡率显著低于对照组(RR=0.39,95%CI:0.17～0.92,P=0.03),高剂量NAC组全因死亡率与对照组间无统计学差异(RR=0.62,95%CI:0.37～1.04,P=0.07)。见图2。

图2NAC组与对照组全因死亡率的比较

2.4MACE发生率

共8项研究涉及MACE发生率。异质性检验显示,各研究间异质性小(P=0.27,I2=20%),采用固定效应模型。结果显示,NAC组MACE发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.59,95%CI:0.45～0.77,P=0.0001)。给药剂量亚组分析结果显示,常规剂量NAC组和高剂量NAC组MACE发生率均显著低于对照组(RR=0.45,95%CI:0.26～0.77,P=0.003;RR=0.65,95%CI:0.48～0.89,P=0.007)。见图3。

图3NAC组与对照组MACE发生率比较

2.5亚组分析

根据再发心肌梗死、新发充血性心力衰竭和住院期间心律失常的发生率进行亚组分析,结果显示,NAC组再发心肌梗死和住院期间心律失常发生率均显著低于对照组(RR=0.39,95%CI:0.16～0.99,P=0.05;RR=0.70,95%CI:0.50～0.97,P=0.03);2组间新发充血性心力衰竭发生率无显著差异(RR=0.56,95%CI:0.29～1.08,P=0.08)。见表2。

表2亚组分析

2.6心肌酶

4项研究涉及到心肌酶。各研究间异质性大(P<0.00001,I2=94%),按不同检测指标进行亚组分析。固定效应模型结果显示,NAC组心肌酶肌酸激酶同工酶(CK-MB)和高敏肌钙蛋白T(hs-TnT)水平均明显低于对照组(SMD=-0.36,95%CI:-0.58～-0.14,P=0.001;SMD=-0.42,95%CI:-0.71～-0.13,P=0.005)。见图4。

图4NAC组与对照组心肌酶水平比较

2.7炎症反应水平

炎症反应水平以血清转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)表示,共纳入2项研究。各研究间异质性较小(P=0.98,I2=0%),采用固定效应模型。结果显示,2组间炎症水平差异并不显著(SMD=-0.21,95%CI:-0.47～0.04,P=0.1)。见图5。

图5NAC组与对照组血清炎症水平比较

2.8EF

共4项研究涉及到EF。固定效应模型显示,1周内EF在NAC组与对照组间无统计学差异(MD=1.52,95%CI:-1.25～4.29,P=0.28);NAC组3个月EF明显高于对照组(MD=5.04,95%CI:1.97～8.11,P=0.001)。见图6。

图6NAC组与对照组EF水平比较

2.9安全性

3项研究[8,10,18]报道未出现不良反应。5项研究[9,11,13,17,20]报道了不良反应发生情况,NAC组不良反应发生率为5.03%(29/576),对照组不良反应发生率为5.38%(25/465);固定效应模型Meta,NAC组与对照组在总体不良反应发生率方面无统计学差异(RR=1.19,95%CI:0.75～1.89,P=0.46)。见图7。

图7NAC组与对照组不良反应发生率比较

2.10发表偏倚评价

偏倚评估的漏斗图基于NAC常规剂量和高剂量组与对照组全因死亡率指标比较绘制而成,显示各研究散点沿中心线大致对称分布,提示发表偏倚的风险可能性小。见图8。

图8基于全因死亡率的发表偏倚漏斗图

3、讨论

虽然PCI和溶栓治疗在临床得到了广泛应用,但是我国部分AMI患者远期预后不理想,可能与术后再次心肌梗死、再灌注心律失常、急性心力衰竭等的发生紧密相关,因此,寻求安全、有效的AMI辅助治疗,减轻MIRI、降低病死率、改善预后亦尤为重要[22-23]。

20世纪70年代,NAC被作为黏液溶解剂用于呼吸系统疾病,随着对NAC研究的深入,因其价格低廉、毒副作用低,已被广泛用于各系统多种疾病的治疗[24]。本Meta分析共纳入了14项RCT,所有研究对象均为AMI患者,其中10项RCT的研究对象为STEMI患者。在疗效方面,NAC能显著减低AMI全因死亡率及MACE,进一步亚组分析显示,高剂量组全因死亡率较对照组无统计学差异。Marenzi等[9]在AMI患者中分别运用常规剂量和高剂量NAC,发现NAC以剂量依赖的形式影响术后肾功能及LVEF的变化,但对于病死率和MACE,常规剂量组与高剂量组无显著差异。CABG或PCI术后的急性肾损伤病死率高,也是心脏事件发生的重要危险因素,高剂量NAC能有效预防造影剂肾病的发生[5]。结合本次Meta分析,高剂量NAC全因死亡率未见统计学差异,但MACE发生率较对照组低。有趣的是,Pasupathy等[20]在AMI患者中早期联用大剂量NAC与小剂量硝酸甘油(nitroglycerin,NTG),通过磁共振评估心肌梗死面积发现,联用组心肌梗死面积显著小于对照组。有研究显示,NAC作为活性巯基(-SH)的载体,能抑制或延缓硝酸酯类药物的耐药性,使硝酸酯更持久、有效地发挥扩血管及抗心肌缺血的作用[25]。综上所述,NAC能降低AMI全因死亡率和MACE,但高剂量的NAC能否带来更多的心脏相关临床获益,值得开展多中心、大样本的临床RCT研究。

早在20世纪90年代,Qiu等[26]在关于NAC对AMI的基础实验研究中,发现NAC降低了再灌注后心律失常的发生,如室性期前收缩和室性心动过速等,心功能也得到了改善。本Meta分析发现,NAC组心肌酶水平、术后心律失常和再次心肌梗死的发生率均明显低于对照组,1周内EF和新发充血性心力衰竭的发生率2组无统计学差异,但远期心功能NAC组明显高于对照组。Liu等[27]在糖尿病心肌病小鼠模型中,发现随着NAC使用剂量的增加,心功能逐渐得到改善,心肌纤维化程度逐渐减轻,进一步在心肌成纤维细胞实验中发现,相对高剂量NAC能逆转高糖诱导的心肌成纤维细胞增殖和Col1a1、CTGF蛋白的高表达,提示NAC可能通过抑制活性氧(ROS)的产生及胶原的合成,抑制糖尿病心肌纤维化的发生。此外,Talasaz等[15]在STEMI患者中,连续3d口服常规剂量NAC,血清学检测早期心脏重构预测因子发现,NAC组基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9水平显著低于对照组。心肌梗死后心律失常、新发充血性心力衰竭的发生增加近期病死率,心肌梗死后炎性因子、心脏重构因子等的激活影响心脏重构的发生,NAC可能通过抑制ROS及其介导的炎症级联反应,减轻血管内皮损伤,保护心肌,改善心脏结构和功能[28]。

再灌注阶段ROS的爆发直接影响线粒体功能,促进凋亡的发生,同时与炎症反应、Ca2+超载、自噬等有着复杂的关联,间接或直接引起心肌组织的坏死[29]。本Meta分析发现,血浆炎性指标在2组间无明显统计学差异,可能是由于纳入研究较少。Yesilbursa等[8]在AMI患者中静脉应用NAC,术后24h内监测血浆丙二醛(MDA)变化情况,发现NAC组患者血浆MDA水平明显下降,提示NAC可能增强体内抗氧化能力。基础研究显示,NAC能抑制I-κB的泛素化或降解,从而抑制NF-κB活化,同时也能通过NAC对氧自由基的清除间接影响NF-κB上游因子的激活,发挥抗炎作用[30]。最近,Wang等[31]研究显示,NAC预处理能显著减小糖尿病大鼠心肌缺血再灌注后心肌梗死的面积,进一步发现自噬相关蛋白如P62、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的表达被抑制,提示NAC可能抑制再灌注阶段过度自噬的发生,对抗MIRI。

本研究局限性:①纳入的部分研究存在NAC联合用药,存在偏倚风险,可能影响部分结果的准确性;②纳入的研究存在不同的给药剂量、给药途径和给药时间;③部分指标纳入的研究数量较少,样本量偏少。

总之,本研究结果提示,NAC能降低AMI全因死亡率、MACE发生率,降低术后心律失常和再次心肌梗死的发生,降低心肌酶水平以及改善远期心功能。未来的研究可能需要着重考虑NAC的给药剂量、单用或联用对AMI的疗效以及远期预后的影响。受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚待更多高质量研究予以进一步验证。

参考文献：

[1]张新超,于学忠,陈凤英,等.急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019)[J].临床急诊杂志,2019,20(4):253-262.

[12]王执兵,刘俊,苏又苏,等.N-乙酰半胱氨酸对心肌梗死心室重构的影响[J].临床心血管病杂志,2011,27(6):430-432.

[13]孙海彦,陈迎平.N-乙酰半胱氨酸对急性心肌梗死再灌注心律失常的防治效果及作用机制研究[J].中国医药导报,2012,9(24):78-79,82.

[23]马丽媛,吴亚哲,陈伟伟.《中国心血管病报告2018》要点介绍[J].中华高血压杂志,2019,27(8):712-716.

郑涛,杨俊,张静,杨超君,李奇,翟玉红.N-乙酰半胱氨酸治疗急性心肌梗死有效性和安全性的Meta分析[J].临床心血管病杂志,2020,36(05):452-458.