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心肌缺血再灌注后微血管损伤的机制

2020-11-09 726 上传者：管理员

关键词：
冠状动脉造影
微血管
心肌再灌注损伤
心肌梗死
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冠状动脉疾病,尤其急性心肌梗死(AMI)是目前世界死亡和残疾的主要原因。在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的患者中,通过溶栓或直接PCI的紧急血运重建,最大程度地缩短缺血时间,已成为降低发病率和病死率的成功策略[1]。然而,将氧气和养分引入缺血心肌可能会通过“再灌注损伤”的过程,进一步加重心肌损伤和微血管功能障碍。因此,“开放心外膜动脉假说”应向下游转移至“开放微血管假说”,以强调最佳的再灌注治疗。

微血管损伤代表心肌缺血再灌注(IR)损伤的关键部分,这会限制心肌保护的最终治疗效果。微血管损伤的表现可能包括两个方面:微血管阻塞(MVO),也称为“无再流(no-reflow)”和微血管渗漏(MVL)[2,3]。使用心肌梗死溶栓治疗血流分级(TIMI)或心脏磁共振成像(CMR)的临床研究表明,接受包括直接PCI等再灌注治疗的STEMI患者中,有30%～60%的发生MVO[4]。IR损伤最重要的临床预测指标是缺血持续时间,但缺血程度也起着重要作用。MVO现象是严重的微血管损伤,已知与接受成功直接PCI患者的左心室功能受损和预后不良有关。

1、心肌IR后微血管损伤的机制

目前,对于微血管损伤的机制并不完全明确。可能的重要因素包括内皮细胞肿胀、血小板活化、微血栓形成、炎性细胞黏附和由于局部水肿引起的毛细血管外部压迫。冠状动脉微栓塞引起MVO和持续的局部心肌缺氧,同时,IR引起的微血管和实质器官损害主要是由于活性氧(氧化应激)所致,这已在各种器官中得到证实。具体可能的机制可能涉及以下几个方面。

1.1水肿

冠状动脉的突然阻塞,导致心肌血供及氧供急剧减少,有氧ATP形成减少,刺激糖酵解,并增加心肌葡萄糖的摄取和糖原分解。ATP降低,抑制Na/K-ATP酶活性,引起细胞内Na和Cl增加,导致心肌细胞肿胀,而且细胞大小随着糖原含量的减少而增加。内皮细胞对缺氧性细胞死亡的抵抗力较心肌细胞高。但搏动性血流的丧失,导致内皮细胞肿胀和起泡,钙诱导的收缩因子活化,促进细胞间间隙的形成。IR诱导覆盖在内皮细胞上的糖萼脱落;最后表达黏附分子,并释放细胞因子。均促进心肌缺血的几分钟内迅速形成间质性水肿。通过恶性循环压缩冠状动脉微循环,加重微血管损伤。再灌注期间水肿的发展是双相的,在2h后出现早期峰值,这与开始的炎性反应相吻合;在7d后出现第2个峰值,这与胶原蛋白的沉积和愈合相吻合[5]。

1.2血管舒张受损

与传统观点相反,研究证实,心肌缺血期间冠状动脉循环并非最大程度地扩张,实际上处于持久的血管收缩状态。心肌梗死区域的内皮功能紊乱和对乙酰胆碱的血管舒张剂反应受损更为显著。心肌再灌注时,细胞内Ca2+突然增加,导致调节心肌细胞中Ca2+的正常机制受到干扰,这被称为钙悖论。这种细胞内Ca2+超载通过引起心肌细胞过度收缩和线粒体膜通透性转换孔的开放,导致心肌细胞死亡。

在PCI过程中,检测人冠状动脉抽吸标本发现,血清中的血清素、血栓烷A2以及内皮素水平增加。另外,还发现TNF-α水平增加,它通过促进内皮功能障碍,使冠状动脉微循环对血管收缩敏感。在交感神经活动增强的情况下,肾上腺素受体的激活也有助于增强心肌缺血和早期再灌注期间的冠状血管收缩压。在AMI再灌注治疗的患者中,冠状窦神经肽Y水平升高与微血管阻力指数升高,更多的水肿和MVO有关[6]。同时,覆盖冠状动脉毛细血管的周细胞收缩,也有促进IR期间微血管血流量的减少。

1.3循环中的血细胞聚集

血小板及其活化后释放的许多物质,可导致冠状动脉微血管收缩,因此,抑制血小板活化,可保护冠状动脉微循环。IR增加黏附分子在冠状动脉和循环细胞上的表达,促进血小板和白细胞与内皮的黏附以及血小板-白细胞聚集体的形成,黏附的细胞和聚集体因物理阻塞,损害冠状动脉微血管血流。同样,在冠状动脉微血管血流量减少的情况下,具有特征性的红细胞聚集,阻塞毛细血管循环。

1.4冠状动脉微栓塞

动脉粥样硬化性心外膜冠状动脉病变的自发性或医源性破裂,释放斑块碎片,这些斑块碎片与叠加的血栓物质一起,如果持续存在前向的血流,可栓塞至冠状动脉微循环。在心外膜冠状动脉血栓形成的AMI患者中,冠状动脉微栓塞发生率达到30%～54%。

在典型的微梗死中,冠状动脉微循环的物理阻塞取决于微粒碎片的大小,随后会引起炎性反应。除了这些与IR相关的变化外,PCI后动脉粥样硬化碎片的冠状动脉微栓塞是临床观察到的MVO的重要原因。再灌注后的微血管流动在空间和时间上是复杂的。充血、血管舒张血流储备受损和血流量极低的区域并存。MVO首先出现在梗死核心的中央,并随着时间的流逝向心外膜延伸。

1.5毛细血管破坏和出血

冠状动脉微循环损伤最严重的表现是毛细血管的结构损伤、内皮细胞大量肿胀、血管壁破裂、再灌注后出血进入间隙。伴随着细胞肿胀和中性粒细胞、红细胞和血小板浸润及活化引起的内皮突起,会引起毛细血管阻塞。微血管最终破裂,纤维蛋白和血小板沉积,红细胞和白细胞渗出。此外,周围的心肌细胞肿胀,可能会压缩毛细血管。毛细血管床中的这些变化,可引起周围潜在存活的心肌细胞灌注不良,导致细胞死亡。除了由于毛细血管阻塞导致的无再流以外,通过CMR还可以识别到再灌注心肌梗死区域的出血,因为顺磁性血红蛋白代谢产物,会减轻水肿性心肌区域中T2加权信号强度[7]。出血引起的组织内铁沉积,引起炎性反应,加剧了IR损伤[8]。

2、心肌IR后微血管损伤的诊断方法

2.1心电图

心电图是临床工作中判断发生MVO最为简便有效的检查手段。在接受溶栓治疗的患者中,完全的ST段回落(STR)是梗死相关动脉再通高度准确的预测指标,具有较低的病死率。成功接受直接PCI并获得TIMI血流3级后,仍有30%～50%的患者STR不完全,表明可能为微循环灌注受损[9]。大多数研究都使用标准12导联心电图STR总和的方法,比较干预前后所有导联ST段偏差总和。初始最大ST段抬高的单个导联STR≥50%是一种简单的通用替代方案,可预测TIMI血流3级,其敏感性为70%,特异性为54%[10]。由于ST段抬高和STR可以随时间动态变化,因此,连续的心电图评估可能会提供更多心外膜冠状动脉通畅性和心肌再灌注质量的信息。另外,研究显示,T波电交替与MVO的存在显著相关[11]。

2.2心肌声学造影

心肌声学造影即心肌造影超声心动图(MCE),它利用了惰性的、充满气体的微气泡,这些微气泡完全保留在血管腔内,并且具有类似于红细胞的血管内流变学特性。在静脉内注入这些微气泡并达到稳定状态时,通过高能超声破坏这些微气泡,并测量微气泡的补充率,即可代表平均红细胞速度[12]。MCE可以安全良好的评估接受PCI后AMI患者的心肌功能和微循环[13]。MCE能够勾画出急性冠状动脉闭塞期间坏死的危险区域,并且有助于对缺血后组织的再灌注深入理解[14]。最近的研究表明,MCE具有检测心肌活力和血管舒张压的能力,还可以确定缺血负荷和冠状动脉血流储备。研究表明,所有TIMI血流2级的患者和16%TIMI血流3级的患者均能观察到明显有MVO[15]。

2.3冠状动脉造影(CAG)检查

TIMI血流分级是通过血管造影评估心外膜前向性血流,是在CAG中判断成功再灌注治疗及识别MVO的经典方法。TIMI血流2级和3级患者的病死率显著低于其他血流级别患者[16]。但有研究显示,与TIMI血流0或1级比较,TIMI血流2级患者生存获益并没有显著的优势。因此,没有明显残狭窄病变的TIMI血流≤2级通常被认为是“血管造影无再流”。值得注意的是,TIMI血流3级并不意味着获得了最佳的组织再灌注,因为已证明,大量此类患者存在MVO。由于TIMI血流分级是半定量和均有一定主观性,之后建立了一种更为客观的血管造影组织灌注标记方法,即校正的TIMI帧计数(CTFC)。

2.4冠状动脉血流速度模式

评估冠状动脉MVO的金标准是使用冠状动脉内多普勒导丝直接测量冠状动脉血流储备(CFR)。CFR<2.0时,检测MVO的敏感性为79%,特异性仅为34%[17]。存在显著MVO的患者中,冠状动脉血流速度的典型表现是收缩期前向性血流减少,在收缩早期出现异常的逆向血流(>10cm/s)和舒张期血流速度减慢(<600cm/s),这与TIMI血流2级高度相关。这一异常的冠状动脉流速模式与左心室功能恢复不良有关,并且是AMI再灌注后远期不良心脏事件的准确预测指标。目前认为,冠状动脉血流速度的这种异常模式是由于严重的微血管损伤和阻塞,导致的微血管阻力增加引起的。

2.5心肌呈色分级(MBG)

TIMI血流分级和CTFC评估以及不同冠状动脉流速模式均为间接反映微循环状态。再灌注后,在最终的血管造影图像上对心肌造影剂密度进行半定量描述,称为TIMI心肌灌注(TMP)或MBG。MBG识别的无复流现象反映了AMI后梗死相关区心肌的无再灌注状态[18]。早期研究表明,心外膜冠状动脉开通后、且TIMI血流3级患者中,有11%的TMP等级为0或1级,再次表明,TIMI血流分级对组织再灌注的评估可能不准确。即使对TIMI血流3级患者,MBG也可进一步风险分层、且有预后价值。TIMI血流和MBG均为3级患者,病死率<1%。通过计数帧的方法对TMP进行定量修正,可以提高STEMI患者再灌注后微血管功能障碍的敏感性和假阴性率[19]。

2.6CMR检查

CMR是检测MVO的最佳影像学诊断方式[20]。CMR中的晚期钆增强(LGE)是测量心肌坏死,即心肌梗死面积的良好指标。STEMI患者接受直接PCI后3～5d图像上的MVO是长期不良心血管事件的独立预测指标[21]。在大鼠IR模型中,MVL的大小与左心室扩张程度和LVEF减少相关[22]。在危险区内,MVL的面积大于心肌梗死面积或者MVO。通过LGE和组织学图像对MVL进行心肌分析发现,均有高度的空间一致性(r=0.959)。组织学和生化手段能够通过检测范围和严重程度反映MVL。MVL的缺血性心肌面积大于心肌梗死面积和MVO面积,表明MVL在心肌梗死后病理生理中有重要作用。

3、展望

接受再灌注治疗的STEMI患者发生MVO相对常见,显著降低患者的再灌注获益。尽管在探索潜在机制方面已经取得了重大进展,但是MVO的发病机制是复杂的,可能是多种机制共同参与,而且不同患者各种机制发挥的作用也存在差异。不同的评估MVO方法均有一定的优势和局限性,其价值也存在差异。未来的研究将会进一步明确MVO发生的具体机制,并及时准确的识别,这样才能够采取有效防治策略。

高翔宇,郭春燕,王巍,王萍.心肌缺血再灌注后微血管损伤的机制及诊断方法研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(11):1218-1220.