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沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死的研究进展

2020-12-09 440 上传者：管理员

摘要：沙库巴曲缬沙坦是一类具有双效抑制血管紧张素受体-脑钠肽酶的药物，在治疗慢性射血分数减少性心力衰竭患者中作为欧美指南中Ⅰ类推荐用药。但是目前大量基础实验和临床研究表明其有潜力治疗更多的心血管疾病。本文检索近年来国内外临床治疗及动物试验报道，旨在探讨沙库巴曲缬沙坦的作用机制在急性ST段抬高型心肌梗死伴心力衰竭中的应用价值，为该类患者的临床治疗提供更多的治疗选择。

关键词：
左室重构
心血管
急性心肌梗死
沙库巴曲缬沙坦
血管病变
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急性ST段抬高型心肌梗死是一种以血管闭塞或梗死为主多发性血管病变[1]。心肌梗死时心肌细胞缺血坏死及急诊经皮冠状动脉介入治疗后再灌注损伤，心室舒张与收缩功能异常，进而极易引发心力衰竭[2]。同时神经激活与其形成HF和心室重构的正再生循环[3]，故该病并发的症状性心衰发病急、发展快、发病率高。现临床上多应用血管紧张素转换酶抑制剂与β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂作为治疗心力衰竭的“金三角”方案[4]，但STEMI患者预后因心衰住院风险和病死风险仍居高不下。因此，针对更有效的新药开发迫在眉睫。由诺华公司研发的一类具有双效血管紧张素受体-脑钠肽酶抑制作用的药物——沙库巴曲缬沙坦（LCZ696），现已被2016年欧洲心脏病学会和2017年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭协会指南列为治疗射血分数降低的心衰患者ⅠB类推荐[5,6]。但目前该药物多应用于慢性心力衰竭的治疗，针对急性心肌梗死有心衰风险的患者是否也可以早期使用沙库巴曲缬沙坦仍有待商榷。本文将从沙库巴曲缬沙坦的药理机制、实验研究治疗与评价等方面进行综述，以期进一步提高心肌梗死后心衰患者的临床治疗效果。

1、STEMI合并HF的发病机制

心力衰竭时，调节心脏功能的生物学原理最主要在于心肌收缩时产生的压力与全身循环血容量之间的关系[7]。STEMI合并HF发生后，心脏收缩功能下降，冠脉灌注量减少，不仅心肌缺血加重，全身有效血液循环也会随之减少，引起神经内分泌途径过度激活，其中交感神经系统（sympatheticnervoussystem,SNS）及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）是维持心脏血压、心率和血容量稳定的主要代偿机制。正常生理状态下，利钠肽系统（natriureticpeptidesystem,NPS）是平衡RAAS和SNS以维持稳态的关键因素。由SNS与RAAS的过度激活及脑啡肽酶（Neprilysin,NEP）对其降解增加导致NPS的相对不足和绝对减少，血容量和血压持续升高出现充血性心衰，同时引起心肌纤维化、心室重塑的恶性循环，进一步限制心脏功能。

2、沙库巴曲缬沙坦的作用机制

沙库巴曲缬沙坦作为一种新型的双效复方制剂，由脑啡肽酶抑制剂（sacubitril,NEPI）和血管紧张素受体抑制剂（angiotensinreceptorinhibitors,ARB）缬沙坦按分子量1∶1组成[8]，其中NEPI能够抑制NEP等多种内源性活性肽，例如缓激肽、利钠肽、内皮素等。但若单独使用NEPI则会增加血清中血管紧张素AngⅠ、Ⅱ的浓度水平[9]，从而抵消了NPs相关的一些有益作用。因此，需要同时施用两种血管活性系统（即ARB拮抗调节系统和NPEI增强NPs）。

沙库巴曲缬沙坦存在的两种药理学机制如下。

2.1抑制RAAS

RAAS主要经两种途径发挥作用，包括循环RAAS途径和组织RAAS途径[10]，前者通过影响钠代谢和调节动脉血管顺应性产生短期效应，而后者则通过将AngⅠ转换为AngⅡ产生长期效应[11,12]。AngⅡ作为强效血管收缩物质和生长促进肽，不仅导致血管张力增加以及水钠潴留，同时也参与心肌受损后心血管重建的细胞增殖及胶原纤维化[13]。沙库巴曲缬沙坦的有效成分之一缬沙坦，相较于ACEI类药物，缬沙坦能够作用于非ACE途径产生的大部分Ang、Ⅱ1型受体（AT1)[14]，从而更好的阻断RAAS导致的一系列不良反应。

2.2抑制NEP

NEP可导致许多血管活性肽如利钠肽、血管紧张素Ⅱ、缓激肽、肾上腺素和内皮素的分解反应[15]。其中，催化降解NPs是NEP最主要的生物学功能。ACEI类或ARB类药物仅阻断SNS及RAAS系统激活会造成其他代偿途径逃逸。但是，若通过抑制NEP以增加内源性利钠肽，不仅可以减少肾素和醛固酮分泌、减轻心脏前后负荷并能舒张血管，同时，抑制交感神经活性，降低醛固酮水平而逆转心室重塑，改善心功能。综上，一方面，沙库巴曲缬沙坦通过阻断RAAS系统激活，抑制AngⅡ的作用是治疗心血管疾病的一种途径，而阻断NEP、提高NPs水平是另一种治疗靶点。二者联合可以更好的发挥协同作用，成为心血管疾病药物开发的一个重要方向[16]。

3、沙库巴曲缬沙坦在STEMI合并HF中的作用机制研究进展

3.1沙库巴曲缬沙坦对炎性细胞因子的影响

在心肌梗死急性期，白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6(IL-6）及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1）等促炎性细胞因子释放，其通过信号传导途径，作用于调节心肌梗死后梗死区域的巨噬细胞，从而诱导更多的促炎性细胞因子和趋化因子产生[17]，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9）、基质金属蛋白酶-8(MMP-8）产生后会在损伤部位持续炎症反应[18]。沙库巴曲缬沙坦可以减少促炎症因子趋化因子的释放。HuiZhang等[19]指出沙库巴曲缬沙坦能通过抑制氧化低密度脂蛋白（oxLDL）在体外诱导后急剧增加的促炎性细胞因子，从而抑制IL-6、MMP-8、MCP-1的高表达。并且与缬沙坦比较，沙库巴曲缬沙坦对上述炎性指标的降低作用更显著。IL-6促使炎性细胞出现聚集粘附现象，能对产生金属蛋白酶抑制剂（TIMP）起到一定的抑制作用，从而细胞骨架重组，平滑肌细胞增殖。另一项动物实验中，AndrewR等[20]对大鼠进行结扎左冠状动脉前降支模拟前壁心肌梗死，研究结果显示：TIMP-2和MMP-9蛋白基因表达水平在安慰剂组升高，LCZ696能降低TIMP-2表达水平，并且可降低非梗死区（P<0.01）和梗死区（P<0.05）的Ⅰ型胶原蛋白的表达。同时研究表明相较于培哚普利，沙库巴曲缬沙坦降低非梗死区Ⅰ型胶原表达的趋势更为明显。实验中的MMP-9主要来源于中性粒细胞、巨噬细胞和心肌层，通过降解、削弱细胞外基质（ECM）对梗死后心脏组织修复、重塑作用，以此参与心脏梗死地区的炎症反应和纤维化。而TIMP2作为一种基质蛋白酶抑制剂，它可以促使ECM不被蛋白水解从而保护心脏。在心肌梗死急性期，经沙库巴曲缬沙坦治疗后能够有效的通过降低炎性细胞反应和胶原合成减少心肌肥大标志物的表达，从而缓解心肌纤维化程度。MasanobuIshi等指出[21]，与单用缬沙坦和单用LBQ657（沙库巴曲缬沙坦的活性产物）比较，沙库巴曲缬沙坦显著降低了MI后3d梗塞区域IL-1β的信使核糖核酸（mRNA）表达水平。考虑到沙库巴曲缬沙坦能降低促炎基因的水平并减弱病变中巨噬细胞的积累，从而减轻全身炎症反应，以达到改善症状及生存率的长期益处。综合以上实验数据，沙库巴曲缬沙坦可以通过抑制巨噬细胞激活的趋化因子，保持ECM的动态平衡，发挥对心脏的保护作用。沙库巴曲缬沙坦在改善炎症反应方面比单独的ARB或ACEI类药物更有效。

3.2沙库巴曲缬沙坦对NT-proBNP及cGMP的作用

STEMI合并HF后，伴随水钠潴留的容量负荷及心室充盈压的压力负荷明显增高，作为代偿机制，ANP和BNP分别在心房肌和心室肌合成与分泌，当内源性BNP、ANP大量升高时激活cGMP（第二信使环鸟苷酸）/PKG（其效应分子蛋白激酶G）信号途径，松弛平滑肌、抑制内皮细胞通透性、抗纤维化等，从而发挥舒张血管、利钠排尿等作用。JuanTorrado等[22]研究中，与直接注射ANP刺激家兔血浆cGMP升高比较，经沙库巴曲缬沙坦治疗后家兔在5min后血浆中cGMP较前者显著升高，其差异在3h后达高峰。服用沙库巴曲缬沙坦可以增加cGMP浓度。心脏内的BNP主要有两种存在形式，即proBNP-108和BNP-32。NEP可以水解BNP，但对N端前脑钠（NT-proBNP）并无分解作用，故NT-proBNP可作为一种有效的生物标志物用以评价沙库巴曲缬沙坦治疗后的治疗效果及预后。一项来自美国的前瞻性、双盲、多中心、随机对照实验PIONEER-HF(comParIsonOfsacubitril/valsartaNversusEnalaprilonEffectonthent-pRo-bnpinpatientsstabilizedfromanacuteHeartFailureepisode)[23]，研究纳入881例因急性失代偿性心力衰竭（ADHF）住院后血流动力学稳定后患者，试验组1d服用沙库巴曲缬沙坦200mg，每天2次（n=440），对照组1d服用依那普利10mg，每天2次（n=441）。结果显示，试验组在治疗第1周内NT-proBNP水平较治疗前显著下降，并且这种优势一直持续到治疗第8周。除此之外，与依那普利比较，在治疗8周后依那普利组严重复合终点时间（如死亡，心衰住院，植入左室辅助装置或列入心脏移植名单）发生率为16.8%，而试验组仅为9.3%。ADHF患者病情稳定后应尽早使用沙库巴曲缬沙坦能够有效降低严重复合终点发生率。证实了沙库巴曲缬沙坦能通过NEPI抑制利钠肽分解反应，增加糖基化proBNP的水平，刺激cGMP通路激活有效改善心肌纤维化及心室舒张收缩功能，从而对心衰疾病进展过程进行干预[24]，改善预后。上述实验结果也进一步为急性心肌梗死后并发心力衰竭患者病情稳定后在临床上首选该药物奠定了基础。

3.3经沙库巴曲缬沙坦治疗后对心室重塑的影响

急性心肌梗死发生后炎症系统级联活化，心脏梗塞区室壁变薄伸长，梗塞区膨胀、非梗塞区心肌肥大。3～5d后成纤维细胞高表达及心室、心房瘢痕沉积进展，转而SNS及RAAS代偿性激活发生病理重构。SuematsuY等[25]将糖尿病小鼠模拟急性心肌梗死，结果显示：沙库巴曲缬沙坦能降低心脏重量，且其应用后对于降低左心室纤维化面积效果优于缬沙坦。同样在VonLueder等[26]的研究也得到类似结论，沙库巴曲缬沙坦组心肌梗死灶周围与非梗死区域的纤维化程度低于安慰剂组，验证经沙库巴曲缬沙坦治疗后心室重构的进展得到改善。在急性心肌梗死发生后，AngⅡ活化刺激产生心肌细胞促纤维化因子，AngⅡ和这些促纤维化因子形成了纤维化正再生循环。另外交感神经激活已被证明会导致偏心性左心室肥厚、适应性重塑不良和心衰恶化。高循环醛固酮水平被认为可以通过镁/钾流失、交感神经激活、副交感神经抑制和心肌纤维化影响心功能[27,28]。考虑到沙库巴曲缬沙坦作为NEPI与ARBs联合抑制剂，其对心脏和血管功能的联合作用可以让它更好的抑制RAAS/SNS系统，从而阻断或逆转后续适应性重构，这对于阻止急性心肌梗死合并心衰的疾病进展至关重要。JuanTorrado等[22]发现服用沙库巴曲缬沙坦治疗后，左室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）增值变化与安慰剂组和缬沙坦组比较在第10周时达最高峰。此外，M型超声显示室壁内运动较前也有明显改善。Andrew等[20]也得出相似结果，其在模拟心肌梗死的大鼠模型中，沙库巴曲缬沙坦治疗5周后，左室短轴缩短率（leftventricularshortaxisshorteningrate,LVFS）和LVEF均高于培哚普利组。与ACEI类药物比较，沙库巴曲缬沙坦能更好的缓解左室扩张、减少左室舒张末期压力，从而改善左室射血分数值、恢复心脏功能。进一步佐证沙库巴曲缬沙坦在减少神经激素诱导心肌肥大和梗死周围及远隔心肌纤维化方面的有效性，另外通过抑制AngⅡ可以通过影响细胞功能改变心肌收缩性、舒张功能证明相较于ACEI类药物，沙库巴曲缬沙坦治疗具有良好的应用效果[29]，能更好地恢复左室功能，逆转心室重塑、改善心室重构。

4、结语与展望

综上所述，本文着重分析急性心肌梗死合并心衰使用沙库巴曲缬沙坦治疗后对受损心肌的作用与影响。心肌梗死后，沙库巴曲缬沙坦首先可以作用于抑制心肌凋亡及氧化应激作用，拮抗神经内分泌系统介导的炎症反应、胶原沉积和心肌纤维肥大[30]，延缓或逆转血管壁功能及心肌结构异常。其次，对局部组织也可产生长期效应，降低交感神经冲动，促进前列腺素及缓激肽产生，稳定血压，减轻心脏负荷、改善心室重塑[31]。根据上述基础研究实验[19,20,21]资料证明，在抑制炎症、纤维化、改善心室适应性重构方面，双重NEPI-ARBs联合治疗优于单用ACEI或ARB类药物。对于射血分数减少性的慢性心衰患者而言，沙库巴曲缬沙坦在治疗干预过程中，能有效改善患者临床症状、降低因心力衰竭住院率、心血管疾病死亡率和全因死亡风险，但针对急性心肌梗死后HF患者临床疗效，一项旨在研究沙库巴曲缬沙坦是否能减少急性心肌梗死后心力衰竭患者心血管死亡、因心力衰竭再入院和新发心力衰竭发生率的前瞻性试验（PARADISE-MI），截至目前尚未公布结果，所以仍需要更多可靠的人群实践信息为沙库巴曲缬沙坦的临床应用提供更可靠的循证医学证据。

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