急性心肌梗死(actuemyocardialinfarction,AMI)是因冠状动脉急性闭塞导致心肌严重缺血、发生坏死而引起的一系列临床综合征[1]。《中国心血管病报告2018》[2]显示,心血管疾病已成为中国城乡居民死亡的首位原因。AMI是心血管疾病相关的主要死亡原因[3],数据分析显示,2002—2016年我国AMI死亡率总体呈上升趋势[4]。AMI后患者死亡原因通常为恶性心律失常、心力衰竭、再次心肌梗死等,目前《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南》[5]推荐的对于不同类型心肌梗死的防治策略是根据患者症状、体征、心电图变化和心肌损伤标志物选择合适的药物治疗。AMI属于中医学“心痹”范畴,临床上常选用活血化瘀、行气开郁的中药进行治疗,疗效肯定且不良反应较少[6]。随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)是临床实践指南推荐内容中系统评价分析的重要内容[7]。RCT是临床疗效评价的“金标准”,也是目前医学研究领域中最真实、最确定的因果关系的研究设计,中医药治疗AMI的RCT亦是评价治疗、干预措施疗效和安全性最常见、最多用的设计类型[8]。临床结局指标是指能够反映患者的主观感觉、生理功能变化的特征性指标,以及与生存状态相关的疾病临床终点[9],选择合适的“有效性试验核心结局指标”(COMET)可以增加研究的一致性、减少选择性报告偏倚、提高指标的可行性及研究的价值。

1、资料与方法

1.1文献纳入标准

以评价中医药干预的临床疗效为研究目的的RCT试验,且不受语种限制;研究对象为AMI患者;干预措施为任何中医药类治疗方法,如中药、针灸、推拿、刮痧、拔罐、气功、艾灸及基于中医学理论的其他干预措施;无论单用或联合西医治疗的研究报告中所有的结局指标。

1.2文献排除标准

标题中明确说明研究中医药治疗AMI等人体某一系统或生化指标的作用机制为目的的RCT;文献篇幅一页以内或非2019年中文核心期刊或中国科技核心期刊文献。

1.3检索策略

电子检索英文数据库:Medline,Embase,CochraneLibrary。中文数据库:中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)和万方数据知识服务平台(WanFang)。检索时限为各数据库建库时间到2019年9月。中文库采用题名、关键词、主题词相结合的方式进行检索,检索词为“心肌梗死”“心肌梗塞”“胸痹”“心痛”“中医”“中药”“针灸”“针刺”“推拿”“艾灸”“刮痧”“气功”。英文库采用主题词结合自由词的方式进行检索,检索词为“Medicine,ChineseTraditional”[医学主题词表]“MyocardialInfarction”[医学主题词表],“cardiacinfarct”[生命科学词典],“heartattack”[生命科学词典]。通过NoteExpressV3.2.0.7276文献管理软件进行文献整理和分类,阅读下载的题录信息进行初筛,排除与研究主题明显不相关的文献,对可能符合的文献进一步全文阅读复筛,以确定是否纳入。

1.4资料提取

使用Excel2019表提取资料,提取内容包括:文献来源、样本量、人口学基线特征(包括年龄、性别等)、干预措施(包括剂量、疗程等)、所有结局指标、是否随访等。

1.5偏倚风险评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具[10]进行评价,包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报告偏倚(包括利益冲突和样本量计算)等进行质量评价,对上述每个条目做出“低偏倚风险”“高偏倚风险”“偏倚风险不确定”的判断。

1.6结局指标分类频次及疗效判断标准

描述7大数据库自建库至2019年中医药治疗AMI的RCT的结局指标的分类情况、各类结局指标所占比例以及相关的疗效判断标准。

1.7中医证候疗效评价标准和结局评价情况

分析中医证候评价标准和结局评价的趋势和应用特点。

1.8中医药治疗AMI的指标域情况

以指标的功能属性为依据,将收集到的结局指标参考COMET工作组制定的相关术语[11]分为死亡(死亡率和生存率)、生理和临床指标、生活影响指标、资源利用、安全性指标5个域。

2、结果

2.1文献检索结果

初步检索出11277条文献,将其导入文献管理软件NoteExpressV3.2.0.7276,结合软件自动查重功能和人工查重后,剩余9418篇,通过阅读标题和摘要后,初步筛选出630篇文献进行全文评估,进一步阅读全文,最终纳入39篇文献[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51],包括6篇英文。文献筛选流程见图1。

2.2纳入文献的基本特征

纳入的39篇RCT均报告了有效性结局指标和安全性结局指标。文章的干预措施为中成药24篇[13,14,15,16,17,18,20,22,23,25,29,30,32,33,34,35,37,38,39,40,41,42,45,47],中药复方汤剂5篇[19,24,31,44,48],单用中药注射剂5篇[21,26,27,28,36],单用针刺1篇[43],中药注射剂加汤剂3篇[46,49,50];太极拳1篇[51]。

2.3纳入RCT的偏倚风险评估结果

本研究共纳入39篇,围绕Cochrane偏倚风险评估工具的7个评价条目进行评价:1)随机序列的生成:17篇为低偏倚风险[13,15,18,19,20,22,26,29,32,33,34,35,36,38,39,40,42]、18篇偏倚风险不确定[14,16,17,21,23,24,27,30,31,37,41,43,44,45,46,48,50,51]、4篇为高偏倚风险[25,28,47,49];2)分配隐藏:3篇为低偏倚风险[29,35,39]、36篇偏倚风险不确定[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,30,31,32,33,34,36,37,38,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51];3)对患者、试验人员实施盲法:7篇为低偏倚风险[13,22,28,29,33,34,35]、1篇为高偏倚风险[51],31篇偏倚风险不确定[14,15,16,17,18,19,20,21,23,24,25,26,27,30,31,32,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50];4)对结局评估者实施盲法:4篇为低偏倚风险[28,29,35,51]、35篇偏倚风险不确定[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,30,31,32,33,34,36,50];5)结局数据不完整:39篇[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51]均为低偏倚风险;6)选择报告偏倚:39篇[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51]均为偏倚风险不确定;7)其他偏倚(包括利益冲突和样本量计算):39篇[13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51]均为偏倚风险不确定。

图1中医药治疗急性心肌梗死随机对照试验结局指标文献的筛选流程

2.4结局指标的分类

39篇RCT文献采用的结局指标差异过大,本研究为了便于分析,将所有指标大致分为8类:即心脏相关指标、血生化指标、临床重要结局指标(即对临床决策起关键作用的指标,例如死亡、大出血等严重危害人身安全的结局指标)[12]、安全性指标(包括不良反应和不良事件)、心电图疗效指标、生活质量量表、心绞痛疗效指标、其他指标。39篇文献中结局指标以心脏指标出现的频次最多107次,其次为血生化指标60次,临床重要结局指标57次、安全性指标13次、心电图疗效指标10次、生活质量量表5次、心绞痛疗效指标4次、其他项指标16次。详见表1。

AMI以心脏相关指标共计107次选择频次最多,根据出现的频次依次为:心脏功能指标(55次);心血流动力学(24次);心脏结构指标(26)次;心肌梗死面积(2次)。血生化指标共计60次,根据依次出现的频次为:酶类(13次);炎症因子(7次);血管生化指标(6次);血液流变学(4次);血脂(4次);T细胞亚群(3次);钙蛋白(3次);反应蛋白(3次);前列腺素指标(2次);其他(15次)。临床重要结局指标共计57次,根据出现的频次依次为:死亡(14次);再次心肌梗死(8次);心律失常(8次);心力衰竭(8次);再次血运重建(5次);心绞痛(4次);休克(4次);支架再狭窄(2次);卒中(1次);脑出血(1次);心包填塞(1次);房室传导阻滞(1次)。

表1中医药治疗急性心肌梗死随机对照试验文献中结局指标分类情况

续表1中医药治疗急性心肌梗死随机对照试验文献中结局指标分类情况

安全性指标包括不良反应和不良事件(13次)。心电图疗效指标(10次)。生活质量量表(5次)分别为:明尼苏达生活质量量表(1次);SAQ(3次);ST-36简易健康评分表(1次)。心绞痛疗效指标(4次)。其他指标(16次)分别为:QRS记分(2次);6分钟步行距离(2次);静脉溶栓再通率(1次);血管再通率(1次);心肌声学造影(2次);峰值耗氧量(VO2,1次);TIMI血流分级(2次);分钟通气/二氧化碳产生斜率(VE/VCO2斜率)(1次);收缩压(1次);舒张压(1次);NAYH心功能评级(1次);R呼吸交换率(1次)。

2.5中医药治疗AMI的指标域

纳入的RCT采用的结局指标共计118个,梳理相关文献的提取表,文章中单篇RCT中结局指标最少为1个,最多达14个,平均为6个。中医药治疗AMI的指标域情况见图2。

图2中医药治疗急性心肌梗死随机对照试验结局指标的指标域

3、讨论

本研究基于国内外七大数据库所收纳的中医药治疗AMI的RCT,针对其结局指标的应用现状进行分析。同时借鉴Cochrane系统综述中结局指标的选择作为参考,补充检索Cochrane图书馆发表的中医药治疗心肌梗死的系统综述1篇[52]。本研究纳入的39篇RCT中15项[13,15,17,18,19,28,29,35,43,44,45,46,48,49,50]研究采用了临床重要结局指标。本研究首先对纳入的39篇RCT进行了偏倚风险评估,偏倚风险评价条目中选择性报告偏倚明显,如缺乏研究计划书;信息不全,无法确定利益冲突和样本量计算的过程;对于研究结果的报告存在发表偏倚的情况,结果数据缺乏连续性不利于二次分析研究[53]。研究结果是临床研究的核心,可信的结果才有可利用的价值[12]。临床问题是临床研究的前提,临床问题的提出需遵循PICO原则,其中的“O”为结局[54]。结局指标的选择是衡量干预措施价值和疗效的基础,好的结局指标才能更好地体现一项干预措施的实际价值。本研究发现,目前中医药在治疗AMI的RCT中针对结局指标的选择存在较多问题。

3.1中医药治疗AMI的RCT疗效评价结局指标遴选存在的问题

3.1.1结局指标主次轻重不分

RCT的测量与评价涉及结局指标的选择。在临床疗效评价研究中,选择一个指标作为主要的结局指标,并作为反映疗效的最终指标以反映主要研究问题,其他指标作为次要结局指标,辅助主要结局指标阐释研究的疗效,在指标测量中也应该优先测量主要结局指标[55]。本研究发现,大部分RCT结局评价中,有的主要指标涉及多个,有的主次不分,多个指标罗列。确定单一的主要结局指标可以避免解释多重假设检验产生的问题。

3.1.2重视“替代指标”,轻视“终点结局指标”

本研究发现,中医药治疗AMI的RCT中的结局指标多为“替代指标”,对中医药治疗AMI的效果常用理化指标作为疗效评价指标,如LVEF等替代指标。另外,只有1/3研究采用临床重要结局指标,如死亡等。硬指标或终点结局指标是指死亡、心力衰竭、休克、卒中等可以直接反映患者的感受、功能或身体状况的指标[54]。合格的替代指标能可靠而敏感地预测干预措施对疾病临床终点的总体效果,并可以完全解释由干预引起的临床结局变化的净效应[56]。根据终点结局来设计临床试验,选择合适的样本量和随访时间才能更好地评估防治效果[57]。本研究纳入的RCT用于疗效评价的替代指标多数不合格[58]。使用替代指标很容易制约临床试验有用信息的采集[56]。

3.1.3忽视主观结局指标测量时的盲法测量

本研究39篇RCT中,有7篇研究提及使用盲法,其中仅有4篇研究提及对结局测评者设置盲法。盲法可以在RCT的多个阶段控制偏倚,从而将风险偏倚降到最低。当结局指标采用客观评价指标时,则不会对结果产生影响;若采用主观评价指标,则很可能对结果产生安慰剂效应或霍桑效应。为了减少来自与实验有关的各种人员在知晓实验分组情况下产生的偏倚,在临床条件允许的情况下实施盲法以提高研究结果的可信性[59]。

3.1.4重视疗效指标,轻视不良结局指标

本研究所纳入的RCT结局指标涉及不良结局指标的文献19篇(48.72%),且提及的不良反应或事件信息均较简单,不符合当前RCT中有关干预措施不良结局的报告要点[60]。本研究发现,中医药临床研究者对不良反应结局指标的设置和报告重视程度远远不够,报告不良结局是正确指导用药的前提,也是疗效结局指标参考的重要组成之一[61]。

3.1.5结局指标的统计学表达有待改进

39篇文献使用P值有38篇(97.43%)。在RCT中进行统计学检验,提供相应的P值、点估计值及可信区间是临床试验中检测随机误差的方法之一。本研究所纳入的RCT中对于统计学的显著性检验绝大部分采用P值表示,而未提供可信区间。可信区间不仅可以给出更多的参考信息,还能够判断统计学检验的稳定性[62]。另外,还应该鼓励使用相对效应指标和绝对效应指标,相对效应指标是临床试验的重要部分,绝对效应指标是决策参考的重要部分,绝对效应指标和相对效应指标相互补充[12]。

3.1.6指标数量差异性大

纳入的RCT研究共采用118个结局指标,单个研究指标数量最少为1个,最多达14个,平均每个研究结局指标的数量为6个。结局指标数量的选择缺少可靠参考标准,过少不能说明干预疗效,过多则产生错误指导,选择合适的参考标准,建立可提供参考的核心指标集是临床研究成功的风向标[63]。

3.1.7偏倚风险评价与结局指标

RCT是评价干预措施是否有效,是否利大于弊的金标准,原始研究的二次综合分析与评价,其质量受纳入原始研究质量、评价的方法、评价者的知识水平及观点的影响。若纳入的原始研究质量低,且未对原始研究方法学质量进行正确评价,则可能导致综合分析的结果有误,也会对临床实践造成误导[10]。偏倚风险评价结果越好,研究的偏倚风险越低,研究的方法学质量相对较高,研究的可重复性也就越好,其所证明的结局指标的效应值也越可靠。

3.2建议

3.2.1研究前期做好充分的准备

倡议在开展研究之前,可以参考和借鉴国内外高质量的临床实践指南、系统评价和RCT中所选取的疾病指标[64]。一项临床研究需要疾病诊疗专业人员的参与和指导,包括研究计划的制定、结局指标的调研及研究过程中结局指标的测量和评价等,方能更好地掌控结局指标的选择及实施[65]。

3.2.2积极开展中医药治疗AMI的核心指标集研究

建立属于中医药治疗AMI的核心指标集,并结合中医药理论和体现中医药特色来选择结局指标及测量工具,为中医药治疗AMI的结局指标选择一个最佳的测量工具,将结局指标集及其测量工具推广到整个临床研究中,不断提高临床研究的水平和价值,为相关研究的开展提供参考,临床研究资源也能更好地被共享和利用[66,67]。因此,我们建议结合中医药的特点和临床研究的现状,建立适合中医药治疗AMI临床研究的核心结局指标集(COS-TCM-MI,可以按照国际公认的规范程序开展[68]。

3.3本研究的局限性

本研究限定了时间检索,且有较为严格的纳入和排除标准,缺乏可供对比的同类其他研究文献,没有对不同类型的研究中所选指标进行对比分析,仅针对了RCT,故研究的结果及对结果的解释与推断存在一定局限性。本研究没有对纳入研究中的结局指标进行相应的纵向和横向对比,无法展示中医药治疗AMI的临床研究结局指标在不同时期研究者的选择变化以及与同时期西医临床研究中结局指标的选择现状的对比情况,期望下一步开展这方面的深入研究和分析。

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