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碳酸锂对情感障碍患者甲状腺功能的影响

2024-09-23 15 上传者：管理员

摘要：目的分析使用碳酸锂治疗的情感障碍患者对甲状腺功能障碍的影响。方法收集2021年1月至2022年2月在安徽医科大学附属巢湖医院接受碳酸锂治疗的160例情感障碍患者的人口学信息、碳酸锂日治疗剂量、锂（Li+）血清浓度和甲状腺功能指标，根据甲状腺激素水平是否异常分为正常组（n=87）和异常组（n=69），比较两组患者性别构成、年龄、病程、体质量、服用碳酸锂的时长、碳酸锂日剂量及Li+血清浓度，根据不同性别比较两组间三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、促甲状腺激素（TSH）异常率，采用Pearson相关性分析患者性别、年龄、体质量、病程、碳酸锂日剂量和Li+血清浓度与甲状腺激素水平的相关性，线性回归分析T3值、TSH值的影响因素。结果 160例患者中，有73例出现甲状腺激素异常，服用左甲状腺素钠4例，其中女性54例（73.97%），女性与男性患者的甲状腺激素异常发生率存在差异（P=0.011）,T3值与年龄呈负相关（r=-0.239,P=0.003），与碳酸锂日剂量（r=0.213,P=0.010）、Li+血清浓度呈正相关（r=0.164,P=0.040）,TSH值与性别（r=0.231,P=0.004）、Li+血清浓度呈正相关（r=0.072,P=0.034）。线性回归显示，女性患者和Li+血清浓度是情感障碍患者TSH水平升高的影响因素。结论情感障碍患者经碳酸锂治疗后其甲状腺功能异常发生率高，且女性患者、碳酸锂血清浓度高与TSH水平升高密切相关。

关键词：
Li+血清浓度
促甲状腺激素
情感障碍
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碳酸锂在临床上主要用于治疗躁狂症，对躁狂和抑郁交替发作的双相情感性精神障碍（bipolar disorder,BD）有很好的治疗和预防复发作用[1]。据报道中国BD患者的年患病率和终生患病率分别为0.17%和0.11%，约占精神科情感障碍疾病的50%，其病程复杂，社会功能降低，患者自残、自杀率相对较高，复发率高达90%，其高患病率和广范围性对中国人群生活质量和经济压力造成较大影响[2-3]。临床常用碳酸锂与抗惊厥药、抗精神病药物联合治疗严重和非经典精神障碍，以快速控制症状和预防有害行为[4]。碳酸锂的治疗窗较窄（0.5～0.8 mmoL/L），临床治疗时常常出现非预期疗效及不良反应，其中一个明显副作用是甲状腺功能障碍[5-6]，况且碳酸锂预防躁狂和抑郁发作是一个长期的过程，有些患者接受这种药物长达40年之久，其甲状腺功能障碍的发生因素尚不明确，尤其在中国患者中的研究较少。综合考虑到碳酸锂在中国情感障碍患者中的广泛应用，且碳酸锂的实际临床使用情况尚无研究评估其合理性，本研究对长期服用碳酸锂的情感障碍患者进行甲状腺功能的评估，主要分析口服碳酸锂的情感障碍患者的甲状腺激素水平与患者性别、年龄、病程、碳酸锂治疗时间和血清浓度之间的关联性，探讨碳酸锂治疗过程中对甲状腺功能的影响，从而降低不良反应发生，提高患者用药依从性。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择2021年1月至2022年2月安徽医科大学附属巢湖医院精神科收治的160例情感障碍疾病患者为研究对象。纳入标准：①年龄18～60岁；②根据国际疾病分类（ICD-10）诊断标准，确诊为双相情感障碍Ⅰ型、Ⅱ型（包括伴有或不伴有精神病性的躁狂发作、抑郁发作、混合型发作、缓解状态）、心境（情感）障碍、其他情感障碍疾病；③在住院期间单用碳酸锂，或使用碳酸锂合并抗惊厥药物、抗精神病药物；④使用碳酸锂时间为半年以上，且定期进行碳酸锂血药浓度监测。排除标准：①病例信息不全及有甲状腺相关疾病患者；②肝肾功能异常、心律失常非住院患者。160例精神障碍疾病患者中，男性59例（占比36.88%），女性101例（占比63.12%），患者平均年龄（38.19±17.08）岁，平均体质量（64.72±15.63)kg，中位病程6.0(1.63,13.00）年，碳酸锂日剂量（0.67±0.22) g。160例患者中，有73例患者的甲状腺激素值发生异常，其中有4例患者服用了左甲状腺素钠片，按甲状腺激素值正常与否进行分组（不包括使用左甲状腺素钠片的4例患者）分为正常组（87例）和异常组（69例）。本研究已通过院伦理委员会审核和批准（审批编号：KYXM-2021-07)

1.2数据收集

本研究的社会人口学和临床概况通过查阅医院信息系统（Hospital Information System,HIS）获得，包括以下基本数据：性别、年龄和体质量。收集以下临床数据：临床诊断、病程、服用碳酸锂时间、碳酸锂日剂量、碳酸锂血清浓度、甲状腺功能指标[三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3）、甲状腺素（thyroxine,T4）、促甲状腺激素（thyroid hormone,TSH）]。记录时间与方式：患者入院后第一次服用碳酸锂的时间、剂量、血清浓度及甲状腺功能指标、调整碳酸锂日剂量后的血清浓度及甲状腺功能指标、长期日常监护的碳酸锂血清浓度和甲状腺功能指标，记录结果显示每位患者均有3组及以上数据；以TSH(0.27～4.2μIU/mL）、T3(0.8～2.0 ng/mL）、T4(51～120μg/L）为依据判断甲状腺激素水平正常。

1.3统计学方法

采用SPSS 22.0进行统计分析，计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验正态性，符合正态分布的计量资料用表示，两组间均数比较采用t检验，偏态分布计量资料用M(P25,P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，数据之间的相关性采用Pearson相关性分析，并作线性回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者一般资料比较

两组患者性别比较，差异有统计学意义（P=0.011），年龄、体质量、病程、碳酸锂血清浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1两组患者一般资料比较

2.2纳入患者甲状腺激素水平与人口学资料、临床特征的相关性

Pearson相关分析结果显示，T3值与年龄呈负相关，与碳酸锂日剂量、Li+血清浓度呈正相关（P<0.05);TSH值与性别、Li+血清浓度呈正相关（P<0.05）。见表2。

表2患者甲状腺激素水平与人口学资料、临床特征相关性分析

2.3甲状腺激素水平异常的线性回归分析

分别以T3、TSH值作为因变量，二分类变量：性别（赋值：1=男，2=女），连续变量：年龄、碳酸锂日剂量和Li+血清浓度作为自变量，进行线性回归分析，结果表明低龄（β=-0.005,P=0.013）是情感障碍患者T3值升高的负向影响因素，锂日剂量（β=0.352,P=0.028）是情感障碍患者T3值升高的正向影响因素；女性患者（β=1.142,P=0.004）和Li+血清浓度（β=2.424,P=0.031）是情感障碍患者TSH值升高的正向影响因素。见表3。

3、讨论

碳酸锂通常用于治疗双相情感障碍，预防抑郁和躁狂，降低自杀风险和短期病死率，功能强大且疗效稳定，但也有临床缺点，临床使用过程中最担心的是长期碳酸锂治疗会导致患者甲状腺肿和甲状腺功能减退[7-8]。本研究旨在了解情感障碍患者经碳酸锂治疗后其甲状腺激素水平变化，分析T3、T4和TSH与患者临床特征的相关性，探讨碳酸锂治疗过程中对甲状腺功能的影响。本研究纳入了160例情感障碍患者为研究对象，结果发现其中73例表现出甲状腺激素紊乱，占比将近一半（45.63%），其TSH均值为6.73μIU/mL,T3均值为0.68μIU/mL和T4均值为44.04μIU/mL，且有4例患者正在接受左甲状腺素钠片，其TSH分别为5.77、5.24和6.89μIU/mL，均出现了很明显的甲状腺功能减退症状，且女性与男性患者的甲状腺激素异常发生率存在差异（P=0.011）。进一步研究发现，T3值与碳酸锂日剂量、Li+血清浓度呈正相关，与年龄呈负相关；TSH值与性别、Li+血清浓度呈正相关，提示性别、Li+血清浓度可能与甲状腺功能异常密切相关，但具体机制需更多研究验证。然而，本研究未分析出甲状腺激素水平与体质量、病程、服用碳酸锂总时长等因素的统计学差异性，这可能与疾病本身因素、个体代谢差异和临床用药等有关。

表3线性回归分析结果

情感障碍患者服用碳酸锂治疗后发生甲状腺激素紊乱的现象和机制多有研究[9]，锂作为一种情绪稳定剂，具有复杂的作用机制，由于Na+/I-离子的主动运输，尽管有浓度梯度差，但在甲状腺中的积累浓度是血浆中的3～4倍。它可以抑制甲状腺细胞胶体的形成，改变甲状腺球蛋白的结构，削弱酪氨酸的碘化作用，破坏它们的偶联。此外，它降低了血清中游离甲状腺素的清除率，从而间接降低了1型和2型5-脱碘酶的活性，并减少了这些激素在肝脏中的脱碘作用，从而导致甲状腺肿、甲状腺功能减退，或罕见的甲状腺功能亢进。一项锂毒性概况的系统评价和荟萃分析[10]研究发现，服用碳酸锂平均时长超过70个月的患者的甲状腺功能减退的风险增加6倍，时长超过平均18个月的患者TSH水平升高的风险增加4倍，其机制可能与患者的甲状腺和下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid,HPT）轴异常相关[11]。此外，甲状腺激素水平可能与年龄、碳酸锂日剂量、锂血清浓度有关，甲状腺激素的生理及其调节随着年龄的增长而变化，TSH的年龄依赖性增加在临床上最为相关[12]。一项碳酸锂对儿童和青少年的长期影响回顾性研究共纳入143例9～18岁的患者，研究显示在任何时间点，患者TSH水平都有统计学上的显著增加，41例患者（28.6%）的TSH水平超过5.5 mU/L,21名（14.68%）患者开始接受甲状腺素替代治疗，接受甲状腺素替代治疗患者的碳酸锂最大剂量、Li+血清水平、基础TSH水平以及治疗持续时间均较高[13]。本研究经线性回归分析发现，低龄是T3值升高的负向影响因素，锂日剂量是T3值升高的正向影响因素，其机制可能与碳酸锂体内肾清除率有限有关。

本研究发现，女性患者的甲状腺激素紊乱的比例是男性患者的3倍。已有研究证明女性性别也是双相情感障碍患者甲状腺功能障碍的一个重要因素[14]。另有研究表明，锂盐诱导的甲状腺功能障碍（主要是甲状腺功能减退）在女性患者中的发生率高于男性患者，尤其是那些有快速循环型疾病的患者，也包括接受碳酸锂治疗的精神障碍疾病患者[15]。在对甲状腺激素水平紊乱的分析中，本研究发现相比较T3、T4异常频率，TSH异常的频率更高（22.44%），经线性回归分析发现，女性患者是情感障碍患者甲状腺功能障碍的危险因素，说明在锂盐治疗期间女性患者甲状腺激素水平紊乱的易感性更强，其中三分之一的人表现出甲状腺激素紊乱，其机制可能与疾病本身因素、遗传易感性有关。

本研究一个重要发现，Li+血清浓度是情感障碍患者TSH值升高的正向影响因素，Li+血清浓度越高，TSH值越高，甲状腺功能障碍发生率越高。碳酸锂在体内代谢经肾脏代谢，与肾清除率有关，为获得有效治疗，Li+血清浓度需要保持在有效治疗范围内（0.5～0.8mmoL/L），近年有研究[9]发现低Li+水平（<0.5 mEq/L,N=197）的患者TSH值增加0.52 mIU/L，维持Li+水平（0.5～0.8mEq/L;N=123）的患者TSH值增加1.01mIU/L；抗躁狂Li+水平（>0.8 mEq/L;N=79）的患者TSH值增加2.16 mIU/L，即表明碳酸锂对TSH水平有一定的影响，且其血清浓度越大，TSH升高越明显。由于其狭窄的治疗指数，长期碳酸锂疗法与严重的副作用和高毒性风险有关，治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）的实施有益于碳酸锂的临床应用[16]。本研究结果证明了情感障碍患者在长时间服用碳酸锂后，应定期检测患者的Li+血清浓度，在保证疗效的同时可有效预测甲状腺激素水平异常的可能性，进而降低不良反应的发生率。

综上所述，情感障碍患者经碳酸锂治疗后其甲状腺功能异常发生率高，其T3、T4和TSH水平受性别、年龄、锂日剂量和Li+血清浓度的影响。对甲状腺激素水平与情感障碍患者的临床特征和实验室指标之间的相关性进行研究，为医护人员针对其影响因素采取相应精准化干预措施，为减少甲状腺功能障碍发生率提供依据和线索。本研究的局限性在于样本量有限且单一，仅为横断面研究性质，缺乏与未接受锂盐治疗的情感障碍患者的纵向研究比较，且未考虑遗传因素的影响，后续需继续研究。

参考文献:

[7]李婷,李敏智.碳酸锂治疗双相情感障碍抑郁发作对患者甲状腺功能的影响[J].中国实用医刊, 2018,45(15):112-113.

基金资助:2021安徽医科大学校科研基金(自然科学类)项目(编号:2021xkj068);

文章来源:李萌,庄星星,苗仁华,等.碳酸锂对情感障碍患者甲状腺功能的影响[J].安徽医学,2024,45(09):1115-1118.