口腔黏膜炎(oral mucositis, OM)是指口腔黏膜上皮炎症性和/或溃疡性病变，是一种肿瘤患儿的常见并发症[1],接受放化疗肿瘤病人的口腔黏膜炎发病率为15%～40%[2]。口腔黏膜炎可导致口腔干燥、敏感、疼痛等不适，严重者可影响病人进食，造成营养不良、体重下降等，降低病人生活质量，增加感染风险[1,3,4]。因此，如何有效地预防口腔黏膜炎，对于肿瘤患儿具有重要意义。虽然国内外对化疗相关性口腔黏膜炎有多部防治指南，但针对人群多为成人，由于儿童与成人的药代动力学和依从性不同，对成年人有效的干预措施可能对儿童没有同样的效果[5]。目前，国内外对肿瘤患儿化疗相关性口腔黏膜炎护理的相关建议仅在部分指南中被提及，缺乏全面的指导。国内外临床人员越来越重视肿瘤患儿口腔黏膜炎的护理，但措施大多源自临床经验，缺乏高质量的循证研究[6]。本研究使用循证工具，检索、评价并总结国内外关于肿瘤患儿化疗相关性口腔黏膜炎护理的最佳证据，旨在为临床工作提供借鉴。

1、资料与方法

1.1 文献检索策略

本研究已在复旦大学循证护理中心注册(注册号：ES202212263)。依据PIPOST[7]模型构建循证问题，按照证据资源“6S”模型，采用自上而下的原则进行检索。检索的指南网包括UpToDate、BMJ Best Practice、澳大利亚Joanna Briggs Institute(JBI)循证卫生保健中心、国际指南协作网(GIN)、英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)、苏格兰校际指南网(SIGN)、医脉通；相关专业协会网站包括加拿大安大略注册护士协会(RNAO)、美国儿童肿瘤协作组(COG)、美国国家综合癌症网络(NCCN)、国际癌症支持护理协会(ISNCC)、欧洲肿瘤协会(ESMO)、美国临床肿瘤协会(ASCO)、美国医疗保健研究与质量局(AHRQ);数据库包括 PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)。检索时限为2013年6月—2023年6月。中英文指南网及相关专业协会网站以“口腔黏膜炎/口腔护理”“oral mucositis/oral care”为检索词进行检索。中文检索词为：“儿童、儿科、患儿”“癌症、肿瘤、白血病、恶性肿瘤、实体瘤、淋巴瘤、脑瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤”“口腔黏膜炎、口腔溃疡、口腔护理、口腔炎”“临床决策、指南、标准、建议、共识、系统评价、Meta分析、证据总结、随机对照试验”。英文检索词为：“child*、pediatric*”“neoplasms、tumor、cancer、malignancy、oncology、solid tumor、leukemia、 lymphoma、brain tumor、hepatoblastoma、nephroblastoma、neuroblastoma、rhabdomyosarcoma”“stomatitis、oral mucositis、oral inflammation、oral mucous in flammation 、oral ulcer、mouth ulcer、oral care”“guideline*、standard*、consensus、recommendation、statement、Meta-analysis、 systematic review、randomized controlled trials、evidence summary”。中文数据库以中国知网为例，检索策略为：(主题=儿童+患儿+儿科)AND(主题=癌症+肿瘤+白血病+恶性肿瘤+实体瘤+淋巴瘤+脑瘤+肝母细胞瘤+肾母细胞瘤+神经母细胞瘤+横纹肌肉瘤)AND(主题=口腔黏膜炎+口腔溃疡+口腔护理+口腔炎)AND(主题=临床决策+指南+标准+建议+共识+系统评价+Meta分析+证据总结+随机对照试验)。英文数据库以PubMed为例，检索策略如下：

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：1)研究对象为肿瘤患儿；2)研究内容包括肿瘤患儿口腔黏膜炎相关的定义、评估、预防、治疗、护理；3)研究类型包括指南、临床最佳实践、证据总结、系统评价、Meta分析、随机对照试验(RCT)、专家共识；4)中文或英文文献。排除标准：1)无法获得全文的文献；2)重复发表或已经更新的文献；3)质量等级为C级的原始文献。

1.3 文献质量评价标准及过程

1)指南的质量评价标准：采用英国2017年更新的临床指南研究与评价系统(Appraisal of Guidelines for Research and EvaluationⅡ,AGREEⅡ)[8]工具进行指南质量评价，AGREEⅡ包括6个领域和2个总体评价。A级为6个领域得分百分比均≥60%,可不更改或直接推荐；B级为得分百分比≥30%的领域≥3个，但有<60%的领域，经过不同程度修改完善后推荐；C级为得分百分比<30%的领域数>3个，暂时不推荐。2)系统评价和Meta分析的质量评价标准：采用2016年出版的澳大利亚JBI循证卫生保健中心对应的系统评价方法学质量评价标准[9]评价系统评价和Meta分析的质量。评价标准包括11个条目，每个条目按“是”“否”“不清楚”“不适用”进行评定。3)专家共识的质量评价标准：采用2016年出版的澳大利亚JBI循证卫生保健中心对应的意见和共识类文章评价标准[10]进行评价。评价标准包括10个条目，每个条目按“是”“否”“不清楚”“不适用”进行评定。4)RCT的评价标准：采用Cochrane风险偏倚评估工具进行评价[10],该工具主要从7个领域对研究的风险进行评价，每条指标采用“低偏倚”“不清楚”和“高偏倚”进行判定。由2名研究人员根据相应的标准对纳入文献独立进行质量评价。所有文献均由2名经过循证护理系统培训的护士完成，如2名研究人员对评价结果有争议时，与第3名研究人员讨论后作出最后决定。

1.4 证据汇总及分级

本研究对纳入证据的文献均采用JBI证据预分级及证据推荐级别系统进行分级(2014)[11],根据文献的类型、研究设计等将证据等级划分为1～5级(Level 1～Level 5)。证据整合遵循以下原则。1)当证据内容相似，则选择语言简洁、逻辑清晰的证据。如在健康教育中“医务人员应该告知年长儿童及患儿的主要照顾者口腔护理的重要性以及如何进行口腔护理”与“教育病人关于口腔护理的好处仍然是有效的”优先选择前者。2)合并内容互补的证据。如在漱口液选择中将“不推荐使用含乙醇的漱口水”与“在接受癌症治疗的病人中使用生理盐水或碳酸氢钠冲洗剂来预防或治疗口腔黏膜炎”合并。3)当内容发生冲突时，应优先考虑高质量的权威证据和最新公布的证据。如“咀嚼口香糖不建议用于预防儿童肿瘤及造血干细胞患儿口腔黏膜炎”与“可以考虑咀嚼口香糖来降低口腔黏膜炎的发生率”,因前者有大量的RCT证明咀嚼口香糖不能降低口腔黏膜炎的发生率，前者质量更高，故优先选择前者。

2、结果

2.1 文献检索结果

初步检索共获得764篇文献，追溯参考文献后获得1篇指南，删除重复文献，阅读标题、摘要及全文后，最终纳入11篇文献[5,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21],文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果  

2.2 纳入文献的一般特征

共纳入11篇文献[5,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21],其中指南6篇[5,12,13,14,15,16]、专家共识1篇[17]、系统评价2篇[18,19]、RCT 2篇[20,21]。纳入文献的一般特征见表1。

表1 纳入文献的一般特征

2.3 纳入文献的质量评价结果

2.3.1 指南的质量评价结果(见表2)

表2 纳入指南的质量评价

2.3.2 专家共识的质量评价结果

共纳入1篇专家共识[17],其所有条目均为“是”,整体质量高，予以纳入。

2.3.3 系统评价的质量评价结果

共纳入2篇系统评价[18,19],He等[18]的研究所有条目评价结果均为“是”。何梦雪等[19]的研究除条目7“提取资料时是否采用一定的措施减少误差”的评价结果为“不清楚”外，其余条目评价均为“是”。以上文献的研究设计比较完整，整体质量较高，均准予纳入。

2.3.4 RCT的质量评价结果

共纳入2篇RCT[20,21],Badr等[20]研究除条目6为“不清楚”,其他条目均为“低偏倚”,整体质量高，予以纳入；Shah等[21]的研究条目7为“不清楚”,其余条目均为“低偏倚”,整体质量高，予以纳入。

2.4 证据描述和总结

对纳入文献进行提取、汇总后归纳为评估、健康教育、基础口腔护理、冷冻疗法、光生物调节疗法、药物及其他方法6个方面，共23条最佳证据，见表3。

表3 最佳证据总结

3、讨论

3.1 评估

对肿瘤患儿进行及时、全面、全疗程的评估，不仅能减少发生口腔并发症的风险，还能为制定个性化口腔护理方案提供依据[17]。专家建议如果条件允许，在治疗前由口腔专科医生进行全面的口腔检查，对于龋齿等口腔问题及时给予治疗，可以减少牙源性来源的局部和全身感染的风险[13,14,16]。同时，专家还指出需要在治疗前对患儿发生口腔黏膜炎的危险因素及本次治疗方案进行综合评估，并结合病人口腔卫生习惯综合各方面因素制定个性化的口腔护理方案[16,17]。欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)指出，在肿瘤治疗的整个过程提供营养支持[22],良好的营养支持有助于防御口腔局部感染，维持黏膜的完整性，对于增强黏膜组织修复和减轻现有黏膜炎的恶化至关重要。因此，在治疗整个过程中均应动态实施营养风险评估，有营养不良风险的病人及时进行营养干预[15]。

3.2 健康教育

专业且详尽的健康教育可以帮助患儿及其照顾者认识口腔护理的重要性并掌握正确的口腔护理方法，能促进患儿的配合度，有效降低口腔黏膜炎发生率及严重程度。指南提出健康教育应由口腔科专家、肿瘤专科护士及专科医生等训练有素的人员向病人及其家属提供[13],内容包括口腔护理的重要性、口腔护理方法、饮食的注意事项等[13,14,16,17]。

3.3 基础口腔护理

多项专家共识及指南均提出，需要对所有的肿瘤患儿进行基础口腔护理[13,14,15,16,17],包括每日的口腔评估、口腔清洁等，目的是促进口腔健康，降低口腔感染。在口腔评估方面，指南建议医务人员在整个治疗过程中用标准、有效的评估工具对患儿行口腔评估[16],但目前国内尚无统一的评估工具[23]。口腔评估指南(Oral Assessment Guide, OAG)[24]和儿童国际口腔黏膜炎评估量表(Children International Mucositis Evaluation Scale, ChIMES)[25]已经完成汉化且信效度好[26,27,28],但目前在国际上应用广泛，而在国内较少使用，建议研究者未来进一步检验该量表的应用效果或开发更适合儿童使用的评估量表。在口腔清洁方面，针对不同的年龄采取不同的方法，对于>6岁、没有智力或认知障碍且能够自主活动的患儿，护士每日指导患儿在晨起、睡前、餐后刷牙和漱口[14]。对于婴幼儿或其他不适合刷牙的情况时，指导主要照顾者用漱口水或者生理盐水浸泡的棉棒进行口腔护理[14]。在漱口水选择方面，专家仅建议选用盐水和/或碳酸氢钠，虽然其对口腔黏膜炎的防治效果有限，但专家组认为，使用这些温和液体含漱清洁口腔，可能有助于维持口腔卫生、缓解不适，故推荐使用[13]。另外，因研究的结论不一致，指南不建议常规使用氯己定等含乙醇的漱口水，但不排除其在防治口腔感染方面的作用。因此，在怀疑为口腔感染的情况下可以使用氯己定漱口液[13],但不能作为常规口腔护理用药且不建议连续使用时间超过1个月。对于磷酸钙含漱液(Caphosol人工唾液)的使用，因其防治口腔黏膜炎的证据不足，专家并不建议常规用于口腔护理[13]。

3.4 冷冻疗法

关于冷冻疗法预防口腔黏膜炎的机制尚不清楚，癌症支持疗法多国协会和国际口腔肿瘤学会指南认为低温可以导致口腔血管收缩，减少口腔黏膜在化疗药物中的暴露，从而降低口腔黏膜炎的发生率[13]。现有研究显示，冷冻疗法在输注美法仑和5-氟尿嘧啶等半衰期短的化疗药时预防口腔黏膜炎的效果显著，因此，指南均建议在输注这两种药物时使用冷冻疗法[5,13,15]。冷冻疗法在输注其他可能导致口腔黏膜炎的化疗药时的效果尚未得到证实，考虑到冷冻疗法副作用小，经济实惠。因此，指南建议可以考虑对输注其他可能导致口腔黏膜炎的化疗药物时使用冷冻疗法[5]。未来的研究者可以继续探究冷冻疗法在其他化疗药物输注过程中的应用。

3.5 光生物调节疗法

光生物调节治疗方面的机制尚不明确，有学者认为光生物调节具有抗炎的作用，可以促进口腔组织的愈合[24]。不同于成人病人，指南仅给出了推荐的治疗使用波长为620～750 nm的红色或类红色光谱[5],关于输出功率及照射时长均未给出具体的参数。光生物调节治疗在大多数国家和地区很少运用于临床，使用的成本较高，且在使用过程中需要专业设备和训练有素的工作人员来管理。因此，在使用时应充分考虑病人的经济情况和接受度。

3.6 药物及其他方法

本研究显示，在药物治疗方面，角质化细胞生长因子、GCSFs、GM-CSF、谷氨酰胺、锌等不被建议作为常规药物预防口腔黏膜炎。对肿瘤患儿的研究显示，帕利夫明能减轻口腔黏膜炎的严重程度，但并没有明显降低口腔黏膜炎发生率和减少肠外营养的使用[25,26,27],且有研究指出患儿在使用后可能会出现皮疹、口味改变、牙龈增生、舌头厚度增加、嘴唇肿胀等不良反应[25,26,27,28],且角质化细胞生长因子价格昂贵，较难获得。因此，加拿大安大略儿科肿瘤协作组不建议将角质化细胞生长因子用于肿瘤患儿的口腔黏膜炎预防[5]。GCSFs和GM-CSF对口腔黏膜炎的预防作用尚无确切的作用是有益的[24],且在肿瘤患儿鲜有报道，故指南不将其作为预防口腔黏膜炎的常规措施[13,14]。谷氨酰胺是核苷酸合成的一种前体，也是快速分裂细胞的重要能量来源。在研究中没有足够的证据证明胃肠外途径给药可以减少或减轻口腔黏膜炎，且胃肠外使用谷氨酰胺会增加接受造血干细胞移植病人的复发率及死亡率。因此，不建议使用谷氨酰胺来预防口腔黏膜炎。癌症支持疗法多国协会和国际口腔肿瘤学会指南仅建议口服谷氨酰胺预防头颈部肿瘤放疗/化疗导致的口腔黏膜炎，并不推荐用于其他人群[13,14]。锌是一种重要的微量元素，对伤口愈合十分重要，可以解毒化疗后口腔黏膜的自由基。虽然一些研究已探索锌在预防成人肿瘤病人口腔黏膜炎的作用，但效果却是矛盾的[29,30,31],在对肿瘤患儿的研究中，研究者发现口服锌并没有降低口腔黏膜炎的发生率[21],其研究结果可能与使用剂量和使用时间有关，未来的研究可以继续探索口服锌在预防口腔黏膜炎中的作用。咀嚼口香糖可以促进唾液分泌，防止口腔干燥，而多项研究显示咀嚼口香糖无法有效减少口腔黏膜炎的发生[32,33]。因此，指南不建议运用咀嚼口香糖的方法来预防肿瘤患儿的口腔黏膜炎[13,14]。

在疼痛治疗方面，专家推荐用0.2%吗啡漱口液、利多卡因粘性溶液等可减轻口腔黏膜炎的疼痛程度[13,15],但由于吗啡在国内属于管制类用药，其漱口液在国内难以获得，故目前在国内不能用于作为治疗措施。对于利多卡因粘性溶液漱口，国内暂无相关的产品，对于配制的浓度尚无推荐。蜂蜜具有高酸度、高渗透压的特性，可抑制细菌生长，促进细胞上皮再生长。研究表明，含服蜂蜜可以降低口腔黏膜炎的严重程度、减轻口腔黏膜炎的疼痛程度[13,14,15,20],且蜂蜜易获得，目前已应用于各种医疗用品中，可以作为减轻口腔黏膜炎疼痛的一种治疗措施。

4、小结

综上所述，本研究总结了目前国内外关于肿瘤患儿化疗相关性口腔黏膜炎护理的最佳证据，包括评估、健康教育、基础口腔护理、冷冻疗法、光生物调节疗法、药物及其他方法等6个方面，可为医护人员开展口腔护理提供循证依据。由于肿瘤患儿研究较成人病人研究少，指南中的证据部分也由专家从成人现有证据中推断得出，证据等级较低。因此，未来研究需更高质量的研究验证其在儿童中的适用性。另外，本研究仅进行肿瘤患儿口腔黏膜炎护理的证据总结，尚未进行临床应用，今后可通过分析、解决证据实际应用中的障碍因素后，结合临床实际情况选择性地应用证据。

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文章来源:魏华,陆凤,张雅玲,等.肿瘤患儿化疗相关性口腔黏膜炎护理的最佳证据总结[J].循证护理,2024,10(10):1744-1750.