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他汀类药物与牙周炎关系的研究进展

2020-09-21 1033 上传者：管理员

摘要：他汀类药物,临床上主要用于治疗高胆固醇血症以及动脉粥样硬化等心血管疾病。近年来研究发现该药物还具有抗炎、免疫调节、抗氧化和血管生成的作用,并促进成骨细胞的形成。这些特性为他汀类药物治疗牙周炎等慢性炎症性疾病提供了巨大的潜力。本文就他汀类药物治疗牙周炎的机制及相关体内外实验进行探讨。

关键词：
他汀类药物
机制
牙周炎
进展
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牙周炎是一种慢性破坏性疾病,临床上主要表现为牙龈炎症、牙周袋的形成、牙槽骨吸收以及牙齿的松动脱落[1]。目前菌斑微生物及其产物被认为是牙周病发病的始动因子,细菌导致的宿主免疫炎症反应是造成牙周组织破坏的主要因素。根治牙周炎的基础是清除龈下致病性微生物群。然而,单独使用机械治疗可能在消除致病菌方面存在缺陷,因此利用药物调节宿主反应已成为一种全新的治疗方法。

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶,最初是作为降胆固醇药物而被引入。研究显示他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、抗菌及促成骨的作用。由于上述特点,他汀类药物被用于牙周炎症的治疗,并取得了一定的疗效。本文对近年来他汀类药物治疗牙周炎的相关研究进行探讨。

1、他汀类药物要概述

1.1他汀类药物的药动学特征

他汀类药物可分为脂溶性和水溶性两大类。脂溶性他汀如阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀可穿透脂质细胞膜进入细胞内部,主要抑制细胞合成胆固醇,有较高的生物利用度;而水溶性他汀如瑞舒伐他汀和普伐他汀则需要与细胞表面的载体结合选择性进入细胞,临床上主要发挥降血脂的作用[2]。

不同他汀类药物的血药浓度达峰时间、生物利用率及半衰期各不相同。血药浓度达峰时间以瑞舒伐他汀较长(3～5h),其余相对较短;匹伐他汀的生物利用率最大,可达50%,而洛伐他汀和辛伐他汀较小(<5%);瑞舒伐他汀的半衰期最长(20h)。这些差异导致不同的他汀类药物在给药时间、药物作用效果及相关不良反应上大不相同。

1.2他汀类药物的不良反应

他汀类药物的不良反应主要包括肌肉、肾脏以及肝脏毒性。其中肌肉毒性主要表现为横纹肌溶解、肌痛、肌炎等[3]。可能由影响线粒体内的辅酶Q10水平从而使细胞代谢紊乱或影响细胞内信号传导通路中蛋白的转录后修饰或激活造成。肾脏毒性具体表现为蛋白尿的持续上升[3]。此外,他汀类药物引起的肾功能不全又通常与他汀类药物导致的相关性肌病密切相关,横纹肌溶解可能成为他汀类药物引发急性肾衰竭的易感因素之一。肝脏毒性主要体现在肝脏相关指标的改变,这是由于大多数他汀类药物的代谢与肝脏中P450酶密切相关。动物研究表明,应用阿托伐他汀治疗骨质疏松症大鼠可使大鼠血清中谷丙转氨酶水平显著升高[4]。由此可见,临床上应用他汀类药物进行治疗时,应与患者的身体状况、具体病情紧密结合,分析评估各类他汀类药物的用药安全性及治疗效果,减少不良反应,发挥最佳疗效。

2、他汀类药物治疗牙周炎的机制

2.1调控炎症因子的表达

2.1.1白细胞介素

白细胞介素(IL)可以反映机体炎症水平、传递信息、激活与调节免疫细胞,介导T细胞和B细胞活化、增殖与分化。近年来研究发现,与牙周炎密切相关的IL主要为IL-6、IL-8、IL-1β以及IL-10。IL-10是一种抗炎因子,它可以下调促炎细胞因子表达和趋化因子的合成。IL-10可通过释放免疫介质影响单核巨噬细胞功能抑制脂多糖(LPS)和γ-干扰素(IFN-γ)导致的TNF-α、IL-1β、IL-6等的分泌[5]。研究表明应用辛伐他汀辅助龈下刮治能降低IL-6、IL-8表达,并改善牙周临床参数[6]。

2.1.2肿瘤坏死因子

当机体受到细菌感染或产生其他免疫原反应时,巨噬细胞可产生肿瘤坏死因子(TNF),它能通过抑制病毒复制或蛋白合成等抵抗机体感染,提高胸腺细胞、T淋巴细胞的增殖能力,并促进中性粒细胞对内皮细胞的粘附等功能。研究表明经过他汀类药物治疗后糖尿病患者龈沟液中TNF-α水平显著降低[7]。高血糖可导致晚期糖基化终产物的形成,诱导TNF的大量产生,而TNF可直接影响破骨细胞的形成,抑制成骨细胞胶原的生成[8]。因此他汀类药物可能有助于改善糖尿病患者的牙周健康。

2.1.3基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(MMPs)是一种降解牙根内胶原纤维的酶,它能加重胶原破坏导致探诊深度的增加以及牙周袋的形成。在实验性牙周炎诱导期间和诱导后,全身和局部应用阿托伐他汀可使MMP-9免疫活性下降[9],同时增强血管内皮生长因子免疫反应,减少牙槽骨附着丧失。西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等药物能通过异丙肾上腺素酰化和转录的机制抑制MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9的分泌[8]。学者们在含有氧化低密度脂蛋白的巨噬细胞培养液中加入不同浓度的阿托伐他汀,发现CD40和MMP-9的mRNA表达显著降低[10],说明他汀类药物可能通过抑制CD40/CD40L通路抑制MMP-9的分泌,从而产生抗炎作用。因此,他汀类药物可能通过降低MMPs水平抑制牙周胶原纤维的分解,从而减少附着丧失。

2.2干扰氧化应激

氧化应激(OS)是指体内氧化与抗氧化作用的平衡被打破,氧化作用大于抗氧化,产生一系列炎症反应,大量中性粒细胞浸润,生成大量蛋白酶和氧化中间产物。牙周炎中,炎症细胞释放的活性氧(ROS)发挥防御细菌侵袭的作用,但产生过量的活性氧则会引发氧化应激反应,引发组织损伤。人体内的抗氧化系统,如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、髓过氧化物酶(MPO)等,可分解过多的活性氧从而使组织免受进一步的损害,生理状态下氧化应激与抗氧化防御系统处于动态平衡状态,炎症状态下两者之间的平衡被打破,可导致牙周组织的破坏。阿托伐他汀治疗慢性牙周炎能够对氧化应激起到抑制作用[1],降低ROS表达,同时增加MPO、SOD及CAT水平。由此证明他汀类药物可通过干扰氧化应激过程作用于牙周炎症。

2.3抑制细菌生长

有学者利用菌斑生物膜检测了他汀类药物对细菌生长的影响。结果显示,他汀类药物能有效抑制牙龈卟啉单胞菌的生长,并能显著降低生物膜形成过程中菌落的累积[11]。学者们在含有标准菌株(表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌)的琼脂平板上使用圆盘扩散法发现他汀类药物具有明显的抗菌活性[12]。在牙周炎的发生和发展过程中,一个微小的细菌群体可以协调牙周组织的病理变化。这些厌氧菌和革兰氏阴性菌侵入牙齿表面的共生微生物群落,可能会引发牙齿生物膜成分的根本性变化,从而形成一种致病失衡状态,也被称为失调。这些研究结果表明,他汀类药物对牙菌斑的细菌组成可能在体内产生类似的影响,从而导致口腔微生物群从一种失调状态向一种更平衡的状态转变,从而为牙周炎中菌群的稳定起到辅助作用。

2.4促进骨组织改建

近年来研究表明他汀类药物可以促进成骨。将他汀类药物作用于小鼠骨髓间充质干细胞后,成骨基因表达水平增加[13],骨形成蛋白2(BMP-2)、碱性磷酸酶、骨钙素等相关成骨蛋白的基因表达呈剂量依赖性增高,茜素红染色也显示钙沉积增加。骨膜下注射辛伐他汀凝胶发现辛伐他汀的应用有效地增加了实验大鼠颅骨的垂直骨形成[14]。此外,辛伐他汀治疗骨质疏松大鼠后,大鼠颅骨皮质骨、小梁骨的骨密度以及骨的生物力学性能明显提高[4]。此外,他汀类药物可降低牙周破骨细胞的数量,同时增加成骨细胞的数量。他汀类药物可减少NF-κB配体诱导的破骨细胞分化及数量,抑制成骨细胞凋亡;也可通过刺激成骨细胞来源的BMP-2的表达增加骨密度[15]。

3、他汀类药物在慢性牙周炎中的应用

3.1他汀类药物的全身应用

近年来,他汀类药物由于具有抗炎作用,在牙周病治疗中得到了广泛的研究。有研究证明口服阿托伐他汀药物治疗慢性牙周炎牙周参数改善效果较安慰剂组更为明显[16]。牙周炎症面积(PISA)与安慰剂治疗相比显著减少(297.63m2),且患者牙周出血状况、附着丧失水平显著降低,由此证明,改善炎症状态和控制出血以及减少牙周袋深度和增加临床附着水平可能是使用他汀类药物治疗牙周炎患者的优势。

另有研究调查了不同剂量不同他汀类药物预防牙槽骨丧失(ABL)的效果。与注射生理盐水相比,口服高剂量阿托伐他汀(27mg/kg)可使ABL降低56%以上[17],但低剂量(0.3或3mg/kg)则不能。低剂量他汀类药物不仅会降低骨生成,还会增加骨吸收,只有高剂量的他汀类药物才能刺激骨形成。动物实验表明,口服他汀类药物的效果与皮下或腹腔注射效果相同,只是剂量更高[15]。他汀类药物引起的不良反应与高剂量、药物相互作用和内分泌问题有关。

3.2他汀类药物的局部给药

近年来,利用壳聚糖、甲基纤维素、海藻酸钠等多种聚合物给药系统,对局部给药阿托伐他汀治疗牙周炎的动物模型进行了一系列体外和体内研究。有学者采用改进的冷冻凝胶法制备了载牛血清白蛋白壳聚糖(CS)膜。CS膜具有多级传递特性,可用于牙周病的治疗。一项临床研究报道,含有或不含有15%甲硝唑的CS凝胶对降低慢性牙周炎患者牙周袋深度是有效的[18]。壳聚糖已逐渐被应用于牙周病的治疗,是一种极具潜力的药物输送膜的底物。另有学者应用新型的毫米级仿生磷酸钙(BioCaP)颗粒结合辛伐他汀研究体外人脂肪源性干细胞(hASCs)成骨活性[19],该颗粒保持了仿生性能,使其能够在内部加入生物活性试剂,并在降解过程中实现缓慢的局部释放。将辛伐他汀内嵌到生物活性肽中,缓慢而持续地从BioCaP中释放辛伐他汀可以在体外持续刺激hASCs的成骨,此外结合表面涂层,可以进一步修饰BioCaP,形成双释放体系,可同时赋予BioCaP骨诱导和抗菌功能,可作为治疗伴有细菌感染的骨缺损的新策略。此外原位凝胶药物传递系统也是一种有效局部给药途径。该系统在常温下具有良好的可注射性和塑性,目前在大鼠颅骨模型中,体温下可原位凝固,凝胶可以支撑骨膜,而不会渗漏到周围组织。

局部给药(LDD)系统提供了一种安全且本质上有效的牙周袋给药模式,以抑制或根除致病微生物并调节炎症反应。LDD克服了全身给药的弊端,如过敏反应、器官毒性、耐药菌的产生、需要高剂量才能达到靶部位所需浓度等。因此,通过适当的给药系统将他汀类药物局部注入牙周袋,可有效提高他汀类药物疗效。

4、结论

应用他汀类药物可以通过影响体内多种酶和细胞因子的代谢对牙周炎起到一定的疗效。虽然多项体内外实验从多个方面对他汀类药物的治疗机制进行了剖析,但关于他汀类药物治疗牙周炎的研究仍有限,对其作用机制的研究还不够深入。目前最重要的工作依然是进一步探索他汀类药物治疗牙周炎的分子机制,最大发挥药物疗效,并降低可能出现的不良反应。综上所述,他汀类药物作为治疗牙周炎的新型药物为牙周疾病的防治提供了新的展望。针对实验研究过程中面临的诸多问题,还需做进一步的探索和研究。

参考文献：

[2]许丹华,王飞,严伟.常用他汀类药物的比较研究[J].中国现代应用药学,2018,35(7):1112-1117.

[3]吕卫群.不同他汀类药物的安全性差异[J].山西医药杂志,2015,44(4):401-403.

刘悦,王雷.他汀类药物与牙周炎关系的研究进展[J].口腔医学研究,2020,36(09):811-813.

基金:吉林省科技发展计划项目(编号:20190303183SF);吉林大学研究生创新基金(编号:101832018C080).