随着口腔种植技术的不断发展，越来越多的牙列缺损及牙列缺失患者选择口腔种植治疗进行牙列修复，以获得美观效果并恢复咀嚼功能[1]。通常，当种植体植入牙槽骨后，植入部位周围硬组织发生改建，最终形成稳定的骨结合以支持上部修复结构，恢复患者的咀嚼功能和美观。口腔种植治疗过程中，受到个体差异、材料性能等原因的影响，不可避免地会出现一些并发症。其中由于局部微生物感染导致种植体与骨之间的直接结合被破坏，发生难以控制的种植体周炎症，导致种植体周软、硬组织吸收破坏，进而将引发种植体松动、脱落[2]。

事实上，种植体周炎症包括种植体周黏膜炎和种植体周炎。前者是指临床上具有轻探出血、黏膜红肿、溢脓等临床指征的可逆性感染性疾病，可以通过有效的治疗方案使病变好转；后者是指具有相同临床指征，并伴有进行性支持骨组织丧失的不可逆性感染性疾病[3-4]。种植体周黏膜炎进展的最终结果是种植体周炎。最新研究发现，种植体周炎和种植体周黏膜炎的发生率分别高达19.83%与46.83%[5]。临床中，种植体周炎的常规干预措施以抗感染治疗为主。围手术期通常采用抗生素治疗，以预防术后感染和种植体植入失败[6]；或者在种植体周疾病发生后采取机械疗法，来消除导致局部炎症发生的细菌生物膜。但是，抗生素的滥用会导致细菌产生耐药性，引起更难以控制的感染；而后者又因器械限制，存在治疗死角，不能完全清洁种植体表面，引起不可逆的软硬组织吸收和损伤，最终导致种植体植入失败[7]。

为了解决上述难题，光动力、化学动力、声动力及光热等多种治疗方法被广泛应用于生物医学领域[8]。其中，光热疗法（photothermal therapy,PTT）作为一种新型治疗方法，具有临床操作方便、可控性强、无创且易被患者接受等优点，具有广阔的应用前景。PTT的主要抗菌原理为物理性抗菌，通过近红外（near-infrared,NIR）光激发，光热材料将光能转换为热能，进行局部抗菌治疗[7]。不仅能有效减少细菌耐药性的产生，还能穿透皮肤和黏膜，全方位照射种植体表面，创伤小，发挥良好的治疗效果[9]。目前，大量研究已经证明了PTT在抗肿瘤和抗菌治疗中的作用，也应用于多个口腔治疗领域，例如口腔颌面部感染、牙周炎等相关治疗[10]。因此，本文就PTT的基本原理及其在口腔种植领域中抗菌治疗应用策略进行综述。

一、光热抗菌疗法的机制

PTT作为一种可控且无创的抗肿瘤疗法，现今具有广泛应用前景。近年来，PTT在抗菌治疗中的潜在应用价值也逐渐成为关注热点。其基本原理为在近红外光的照射下，光热剂吸收相应波段的光将其转化为热能，导致相应局部温度的迅速升高，引起蛋白质变性或细胞内蛋白渗漏，最终引发癌细胞热消融或细菌死亡[11]。这种加热不仅可以杀灭浮游细菌，还能够破坏细菌生物膜，通过温度升高，使微生物失活而不产生耐药性。另一方面，由于宿主各组织在700～1 500 nm光谱带的吸收较少，该范围的光谱带被称为生物体光谱学窗口[12]。在此区段的NIR光能够穿透皮肤和黏膜，进而深入组织深部进行治疗，而且没有物理学上的空间限制，常作为激发光应用于生物学领域[13]。此外，光传递的热量还可以增强免疫系统对细胞内细菌感染的防御能力，从而快速破坏细菌的结构和功能[14]。因此，与传统治疗方式相比PTT具有巨大优势，能够在相对较短的几秒钟或几分钟内完成治疗，实现较高的治疗效率。

二、影响光热治疗效率的主要因素

大量研究证明，单独使用光热剂或进行单独NIR光照射，不会引起局部组织温度的改变，从而很少对细菌或正常组织产生额外影响[15]。只有在合适区段的激发光对光热剂进行一定时间的照射，才会将光能转化为热能，而单位时间内产生的热能越强，其光热治疗效率越高。因此，提高光热转换率是增强光热治疗效率的关键。影响光热治疗效率的主要因素有以下2个方面。

1. 光热剂的影响：

自PTT兴起，迄今已经发展并形成了4代光热材料体系，包括传统的贵金属纳米颗粒（如金、银纳米颗粒）、碳基材料（如氧化石墨烯、碳纳米管、氮化碳）、金属与非金属化合物以及有机染料（如铜纳米颗粒、硫化铜、硫化亚铜、卟啉、吲哚菁绿、噻二唑衍生物）等物质[16]。根据所使用光热剂的不同，光热转换机制主要分为以下几种：金属中的局部表面等离子共振、半导体中的电子-空穴生成和弛豫，以及分子的最高占位分子轨道-最低未占位分子轨道的激发和晶格振动[17]。

金属纳米粒子的光热转换作用依赖于等离子体形成后（传导电子的集体振荡）对激发光辐射的吸收，随后将产生的热量传递给周围环境，诱导相关范围内的细胞、细菌死亡[18]。因此，金属纳米颗粒的大小、形状、介电常数以及周围材料的介电常数等都会影响光热转换效率。相应的，调节上述相关参数也可以优化光热转换效果[19]。金纳米材料是现今研究最广泛的贵金属材料之一，通过修改金纳米颗粒的结构或表面修饰，能够改变其表面等离子共振，进而增强其光热效率，从而发挥良好的治疗效果[20]。有研究发现，在NIR光的激发下，金纳米棒的光热转换优于金纳米球[21]，证明改变金纳米颗粒的形貌能够影响其光热性能。

当半导体受到能量与自身带隙相近的激发光照射后，通过电子-空穴对的产生和弛豫能够释放热量，达到有效的光热转换[22]。He等[23]利用半导体聚合物纳米粒子（SPNs）螯合铁离子（Fe3+），构建了SPFe N纳米平台。该平台在NIR光照射下，发挥光热和化学动力作用进行抗肿瘤治疗。实验结果显示，SPFe N在808 nm处NIR光照射下的光热转换效率分别为42%和38%，显著高于金纳米棒（17%）。

碳基和聚合物基材料通过分子的晶格振动产生光热转换。在光能照射下，激发态电子从基态进入高能轨道。接着，电子-声子耦合使得其从高激发态弛豫到低能量态。因此，获得的能量从受激电子传递到原子晶格内的振动模式，引发温度升高[24]。基于上述原理，碳纳米管、氧化石墨烯和石墨烯量子点等都显示出了巨大的光热潜力[25]。因此，聚合物纳米材料由于其多种优点已经被广泛应用于抗感染治疗，如伤口敷料等[26]。

2. 激发光的影响：

不同光热剂具有不同的激发波长，进而产生不同的光热转换效果[27]。即使对于同一种光热剂来说，激发光功率及激光照射时间也对光热效果产生很大影响。一般来说，功率越大，照射时间越长，其热效应越强[28]。然而，过高的功率、过长的时间，也会对周围正常的机体组织产生损伤[29]。因此，如何在降低激光功率和减少照射时间的同时增强光热转换效率，是近年光热治疗研究的热点之一。

通常，位于近红外区的激发光对于生物领域应用的光热剂是最理想的，即所谓的“生物窗口”[30]。因此，大量研究侧重于如何在不影响光热转换效率的情况下，将光热剂的激发光波长红移至近红外区[31]。正如具有优异光热转换的石墨烯纳米材料，其激发光在可见光区。Thakur等[32]通过将其与上转换纳米材料的结合，将穿透能力强的红外光转换为可以被其吸收的光，从而产生良好的光热效果。此外，还可以通过改变光热剂的结构[33]、聚集状态[34]等，进而改变其激发光范围，从而应用于生物医学领域。

事实上，光热转换引起的温度改变形成的杀菌效果，通常不能与其他抗菌作用机制分离，如纳米操作、破坏膜稳定性、生物分子结合和氧化损伤等[35]。因此，光热剂常常与其他抗菌方法联合使用，共同构建复合型抗菌平台，如何设计应用不同的光热剂，发挥其相应的光热效果，也是未来光热治疗研究的重要方向。

三、光热疗法在种植体周炎中的应用策略及效果

种植体周炎的始动因素是细菌生物膜[36]。目前，临床上通常使用机械清创辅助抗生素进行治疗，不仅受到细菌耐药性的影响，还难以恢复受损的软硬组织。SánchezMartos等[37-38]采用机械清创辅助激光疗法治疗种植体周黏膜炎，通过临床研究来探究光热疗法的效果，即采用机械治疗联合半导体激光与传统疗法进行对比，结果证明了激光治疗种植体周黏膜炎具有良好疗效，能有效减轻种植体周组织的炎症反应，是治疗种植体周黏膜炎的有效方法；进一步研究光热与光动力二极管激光治疗种植体周黏膜炎的效果比较，显示种植体周黏膜炎患者中，光热二极管激光联合机械清创在治疗和预防病理进展方面具有良好的效果[39]。由此可见，与传统治疗方法相比，光热抗菌疗法有很好的应用前景[40]。另外，Xu等[41]也证明了温和的PTT有利于巨噬细胞M2极化、抑制内皮细胞以及促进成骨细胞分化。轻度热休克可用于维持间充质干细胞的增殖和分化潜能，并促进炎症环境下的组织再生[42]。因此PTT不仅能够清除感染，还有促进组织愈合的潜力。鉴于此，众多学者研究了PTT在种植体周炎中的构建策略和应用效果。现根据研究的实现方式进行分类后讨论。

1. 光热材料应用于种植体表面：

鉴于目前国际上使用的口腔种植体的主要材质为钛合金，因此通过退火、溅射、氧化、还原等物理化学方法极易修饰或改变其表面[43-44]。当光热材料修饰到生物材料植入物表面时，能够通过局部光照，将接受到的光能转化为热能，局部升温准确地杀灭或抑制植入物表面的细菌，促进正常组织愈合，达到良好的治疗效果[45]。Xiao等[46]在纯钛植入物表面通过酸蚀刻并加入异丙醇控制晶粒尺寸和涂层厚度，成功地在原位制备了均匀分布的约30 nm大小的氧化钛纳米颗粒覆盖超表面，这一过程导致光吸收峰红移到NIR-Ⅱ区，从而增加了光热疗法的穿透深度。在1 064 nm 0.6 W/cm2NIR-Ⅱ光照射15 min后，大肠杆菌的细菌抑制效率达99.1%。此外，兔体内实验表明，与对照组钛种植体相比，具有超表面种植体周围的骨再生和骨结合能力更强；术后4周，种植体周骨体积与组织体积约70%被新骨填充，研究结果表明，通过纳米颗粒超表面改性种植体表面状态具有降低术后感染风险和改善临床结果的潜力。

为了增强抗菌和抗生物膜活性，科学家们将PTT与其他抗菌方法（抗生素、光动力、化学动力、气体疗法等）相结合，抑制生物膜形成或消除已形成的成熟生物膜，达到了高效抗菌的效果[47-48]。例如，Lu等[49]通过磁控溅射和退火法在钛表面制备了铜掺杂的二氧化钛薄膜（TiO2-Cu）用以治疗种植体周感染。TiO2-Cu薄膜由于在退火过程中产生了纳米结构而具有良好的光热转换能力。在0.8 W/cm2NIR光照射20 min后，该薄膜在Cu2+和光热的联合抗菌下对变形链球菌表现出高达99.99%的抗菌能力，研究结果显示TiO2-Cu薄膜释放的Cu2+对成骨细胞没有明显的细胞毒性，证明了其在种植体周炎的应用潜力。同样，Guo等[48]在酸蚀过的纯钛表面利用聚多巴胺（polydopamine,PDA）优异的黏附性能，将姜黄素（curcumin,Cur）负载在钛（Ti）表面，制备了Ti-PDA-Cur复合材料。Ti-PDA-Cur涂层在405 nm和808 nm光照射下可产生单线态氧和热量，可有效杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。研究证明该涂层的细胞毒性和溶血率较低，表明其具有良好的生物相容性，为新型钛种植体的开发提供了新的策略。

值得注意的是，PTT引起温度改变可以加速光热平台中负载物的释放，这一现象更有利于设计光控的消除感染和促进愈合的抗菌策略[50]。Yu等[51]在具有光热特点的介孔聚多巴胺纳米颗粒（PDA）上负载了一氧化氮释放的供体硝普钠（sodium nitroprusside,SNP）和成骨生长肽（osteogenic growth peptide,OGP），并将其通过共价作用包被在Ti植入物表面（Ti-PDA@SNP-OPG）。在激发光的照射下，PDA产生的热量在抗菌的同时促进了一氧化氮（NO）和OGP释放。PTT和NO气体疗法对种植体周围难治性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜的消除率达97.6%±4.7%,OGP的释放能够促进骨结合，为其后续临床应用提供了良好的理论基础。除此之外，Xue等[52]利用微弧氧化技术在纯钛种植体表面直接构建了生物功能离子硅/磷/氟（Si/P/F）复合掺杂的多孔TiO2基质。Si/P/F离子具有加速新骨形成的作用，在光热抗菌的同时促进Si/P/F离子释放，加速上皮密封和骨结合，减少了牙槽骨吸收。

2. 光热材料注射至种植体周围：

光热抗菌剂的另一种应用策略是将其直接注射到种植体周感染部位进行精准的抗菌治疗。Shen等[53]利用没食子酸接枝壳聚糖（gallic acid grafted chitosan,CS-GA）水凝胶负载具有光热效果的单宁酸小型化颗粒（tannic acid miniaturized particles,TAMP）制作了一种用于原位注射的黏附水凝胶（CS-GA/TAMP），具有光热抗菌及抗氧化的特性。将4 mg/m L的CS-GA/TAMP注入狭窄和潮湿的种植体周袋内，在低功率0.5 W/cm2的NIR光照射10 min后，分别对牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌的抗菌效果达到83.11%±5.42%和83.480%±6.855%。此外，该材料在NIR光照射下，具有优异的抗菌和抗氧化性能，能够增强人牙龈成纤维细胞的生物学活性、细胞迁移和抗氧化能力，在种植体周病的治疗中具有很大潜力。与前述相同，当光热材料以注射的方式直接注射到感染部位时，协同光热抗菌平台构建的策略也能更好地达到理想治疗效果。Jiang等[54]采用碳量子点（carbon quantum dots,CQDs）负载青霉素（CQDs@青霉素）注射至感染部位，用于治疗牙种植体细菌感染并同时发挥PTT作用。在该纳米系统中，具有独特抗菌应用性能的CQD被用作载药的理想纳米载体，在NIR光照射下引起光热效应产生热量。青霉素的输送可以引起细菌细胞壁的损伤，在细菌细胞的繁殖期间发挥杀菌作用。体外抗菌作用表明CQDs@青霉素可以显著杀死细菌细胞，且没有严重毒性。

然而，即便将抗菌剂注射到感染部位，在无法对光热剂进行量化或检测的情况下，很难在临床应用中控制照射剂量或时间避免热损伤[55]。因此，大量研究也侧重于如何实现在直接注射时显示作用范围的策略，实现在不损伤周围组织的情况下，固定照射面积和光照剂量，达到有效的抗菌治疗效果。Zhang等[56]通过共价键将光热剂硅酞菁（silicon phthalocyanine,SiPc）与荧光素（fluorescein isothiocyanate,FITC）结合，合成了一种具有完全水溶性、显著的光热转换效率，并具有荧光发射和紫外至近红外全光谱吸收的光热材料（silicon phthalocyanine-fluorescein isothiocyanate,SiPc-FITC）。抗菌研究表明，SiPc-FITC与细菌混合后，在NIR光照射下，几分钟内即可完全杀灭或抑制种植体周炎中常见的革兰氏阳性和革兰氏阴性厌氧菌。这一策略使材料具有荧光发射和原位近红外光热灭菌的特点，能够有效防止种植体术后感染，使其有希望成为种植体周围在双模荧光和光热成像引导下近红外原位PTT杀菌的有效杀菌剂。

研究证明，细菌比正常组织对热更加敏感[57]。因此，PTT在种植体周炎中具有一定的应用潜力。目前已有大量的前期基础实验对光热抗菌的应用策略与实现方式进行了探索，证明了其能够在不损伤正常组织的前提下，提升材料的抗菌能力，为其在临床中的应用奠定基础。

四、总结与展望

综上所述，PTT作为一种有前景的抗菌疗法，具有光安全性且操作简单，并易于与其他抗菌方法联合使用，能够有效地治疗口腔内细菌感染性疾病，特别是对于深部感染；此外，温和的光热疗法还能促进感染周围受损组织的恢复。但是，目前关于PTT抗菌治疗的研究还处于实验室阶段，仍需进一步优化光热剂的稳定性、成本、生物安全性及可降解性等，以确保PTT抗菌疗法的高效性、安全性和精准性，使其更好的应用于口腔种植体周炎等感染性疾病的临床治疗。

基金资助:国家自然科学基金(82301132); 中国博士后科学基金(2022M721316); 吉林省自然科学基金(YDZJ202201ZYTS080); 吉林省科技厅重点研发项目(20230203086SF)~~;

文章来源:龚静,博梦,方蛟,等.光热疗法在种植体周疾病治疗中的应用策略[J].中国口腔种植学杂志,2024,29(04):391-397.