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摘要:外科手术是实体肿瘤治疗的主要方式,围术期麻醉和镇痛管理与术后康复密切相关,甚至有可能影响肿瘤的复发、转移和患者的远期预后。与阿片化麻醉相比,无阿片化麻醉(opioid free anesthesia, OFA)可以降低术后恶心、呕吐等相关不良反应的发生率,改善术后创伤应激反应导致的免疫功能抑制状态,提高机体抗肿瘤的免疫能力,并促进患者术后快速康复。现就OFA在肿瘤手术临床应用进展进行综述,为围手术期麻醉管理提供参考。
近年来提出的外科新理念-加速康复外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)能为患者术后提供“最佳镇痛”治疗,降低手术病人生理和心理的创伤应激。该治疗需要采用多模式镇痛方案最大限度地减少阿片类药物带来的不良反应,优化患者舒适度,促进早期功能恢复。
阿片类药物一直是手术患者术后镇痛治疗的主要药物之一。近几年来,有关对肿瘤影响的实验和临床研究逐渐增多,尽管这些研究设计存在很大的异质性,对不同类型肿瘤的研究结果也相互矛盾[1,2,3,4,5,6],但临床医生开始担心使用阿片类药物可能促进肿瘤细胞生存、转移或复发。现就无阿片化麻醉(opioid free anesthesia, OFA)在肿瘤手术中的应用进展作一综述。
1、OFA的概念
阿片类药物作为强效镇痛剂,在肿瘤手术中能有效抑制创伤应激反应,稳定血流动力学,为患者术后提供有效而持续的镇痛。然而,阿片类药物有许多公认的副作用,如恶心、呕吐、便秘、谵妄、呼吸抑制、免疫抑制、痛觉过敏、成瘾性等[7,8]。这些副作用造成的心理和生理痛苦有悖于ERAS及舒适化医疗的理念。在过去十年中,美国因滥用引起的阿片类药物危机愈演愈烈,导致的死亡人数呈指数增长[9]。为了减少阿片类药物的滥用和不良反应,近年来许多学者在多模式镇痛的基础上探索出了一种新的麻醉方式,即无阿片化麻醉,并逐渐在临床中应用开来。OFA是以阿片类药物节俭策略为基础,最终完全避免围手术期阿片类药物的使用,以减少阿片类药物引起的不良反应,而并不会降低患者的舒适度[10,11]。
2、OFA的常用药物与技术
用于无阿片化麻醉和镇痛的方法主要分为非阿片类药物和区域麻醉技术。用于无阿片化麻醉的相关药物根据 作用机制不同主要分为以下4类:(1)NMDA受体拮抗剂,包括艾司氯胺酮、氯胺酮、利多卡因、硫酸镁;(2)钠通道阻滞剂,包括利多卡因等局部麻醉药;(3)抗炎药,包括非甾体抗炎药、地塞米松、局部麻醉药;(4)α2激动剂,包括可乐定、右美托咪定。用于无阿片化麻醉和镇痛的区域麻醉技术主要包括椎管内麻醉和外周区域神经阻滞。
2.1 药物选择
氯胺酮:作为经典的NMDA受体拮抗剂,氯胺酮有麻醉、镇痛和镇静的作用,被多数学者用于无阿片化麻醉。多项Meta分析报告显示,氯胺酮能预防术后痛觉过敏,降低术后疼痛强度,减少术后阿片类药物的使用和术后慢性疼痛的发生[12]。但氯胺酮的药物不良反应,如唾液分泌过多及其造成的精神症状如视觉模糊、噩梦和谵妄等,使其临床应用受到限制。艾司氯胺酮作为氯胺酮的S-对映异构体,与NMDA受体有更大的亲和力,体外研究发现,艾司氯胺酮对NMDA受体的亲和力比左旋氯胺酮增加了约4倍,镇痛作用可高达左旋单体的3倍,产生了更高的麻醉镇痛效价。艾司氯胺酮静脉注射30 s起效,清除半衰期短,苏醒迅速,对呼吸抑制轻微,且精神症状副作用少[13]。随着艾司氯胺酮在国内的上市,以其为主的无阿片化麻醉应用前景将会更加广阔。
右美托咪定:右美托咪定是一种选择性α2肾上腺素能激动剂,在围手术期的使用越来越多。具体而言,右美托咪定具有独特的脊髓和脊髓上镇痛作用,因其镇痛机制(不同于阿片类药物)及其止吐特性,已被用于多种OFA手术的麻醉方案,以促进术后恢复。据报道,右美托咪定可减轻手术患者的围手术期应激和炎症反应[14],并可能改善术后慢性疼痛[15]。
非甾体类抗炎药(NSAIDs):非甾体抗炎药有解热、抗炎、镇痛作用,通过抑制前列腺素的产生,可减轻神经损伤相关炎症引起的外周和中枢感觉超敏反应。当与阿片类药物联合应用时,NSAIDs能够发挥良好的镇痛作用,同时可减少阿片药物的使用量,并减少相关不良反应。
利多卡因:利多卡因作为最常用的局麻药物,局部注射有局部麻醉作用,而静脉注射则具有控制术中疼痛、降低术后疼痛程度的作用。利多卡因作用机制尚不清楚,可能与抑制电压门控钠离子通道、稳定细胞膜、减少中枢敏化及抑制NMDA受体、减少炎性标记物产生有关。有研究认为,同时静脉注射利多卡因对慢性术后疼痛、术后认知功能障碍和癌症复发可能有潜在性的益处[16]。
硫酸镁:作为非选择性NMDA受体拮抗剂,在术中持续使用可有效减少术后阿片类药物的用量,降低术后疼痛评分[17]。因此近些年来也被推荐用于无阿片麻醉的辅助用药。有研究显示,在开胸手术中持续输注硫酸镁,不仅能有效降低开胸科手术患者的术后急性疼痛,同时可有效预防术后慢性疼痛的产生[18]。
2.2 区域麻醉技术
随着ERAS的提出,患者早期恢复越来越受关注,主动采取多模式的镇痛方式变得越来越重要。区域麻醉是多模式镇痛以及实现ERAS的重要方式之一。椎管内麻醉及外周区域神经阻滞,结合非阿片镇痛药物,可有效减轻患者术中及术后的疼痛,从而在围术期达到低阿片化或者无阿片化,在OFA中扮演重要角色。术后硬膜外镇痛曾在胸腹部手术中应用广泛。研究表明,硬膜外镇痛能够有效减少腹部大手术后的疼痛,并减少阿片类药物用量[19],但由于存在低血压、导管失败、感染风险增加、影响患者术后活动等风险,硬膜外术后镇痛近几年逐渐受到了限制。另一方面,随着可视化技术的发展,超声引导下的神经阻滞镇痛也能达到硬膜外同样的镇痛效果,且安全性高,适用范围广,逐渐在临床上应用的越来越广泛。神经阻滞是将局麻药注入神经或神经丛接近的部位,能够到达神经纤维产生镇痛作用。在OFA中通过全麻联合神经阻滞,可为整个围术期提供良好的镇痛。
由此可以看出,联合应用不同镇痛技术或作用机制不同的非阿片类抗伤害感受药物,如右美托咪定、非甾体类抗炎药、利多卡因、硫酸镁剂、氯胺酮等,作用于疼痛传导通路的不同靶点,发挥镇痛的相加或协同作用,可以在减少甚至不使用阿片类药物的基础上,达到舒适化的镇痛。
3、OFA与肿瘤手术
3.1 乳腺癌手术
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。乳房切除术后疼痛不仅会导致恢复缓慢和住院时间延长,而且还会增加慢性疼痛的风险。乳腺手术患者术后疼痛程度严重,恶心呕吐发生率高,阿片类药物镇痛可能加重患者恶心呕吐的发生,对于接受乳房手术的患者,需要有效的围手术期疼痛管理,而OFA可能会给乳腺手术患者带来益处。研究表明,在竖脊肌平面阻滞联合无阿片类镇痛药的全身麻醉下,行乳腺癌根治术可提供良好的围手术期镇痛,改善术中血流动力学特征[20]。此外,有研究通过QoR-40评分评估乳腺癌手术患者的舒适度,结果表明在乳腺癌手术中接受OFA和常规阿片化麻醉的患者在术后可以获得同等的舒适度,并且可减少术后24小时内镇痛药的使用[21]。在一项24例成年ASAⅠ-Ⅲ级患者接受改良根治性乳房切除术(modified radical mastectomy, MRM)联合腋窝淋巴结清扫手术研究中,OFA在恢复室时间、术后恶心、镇痛需求和视觉模拟量表评分均显著降低,表明OFA对于腋窝清除的MRM镇痛是充分和安全的[22]。与传统技术相比,它的术后并发症发生率较低,并可能允许更早出院。然而,这些研究样本量都偏小,OFA是否可提供更好的围术期镇痛以及提高乳腺手术患者术后整体的恢复质量需进一步探讨。
3.2 肺癌手术
胸科肿瘤手术由于疼痛剧烈,其疼痛管理一直是临床上棘手的问题。事实上,胸外科患者通常呼吸储备有限,再加上阿片类药物诱导的呼吸抑制,使这一人群在围手术期出现通气不足和医源性低氧血症的风险很高,容易造成各种肺部并发症。早期活动和促进术后有效咳嗽是降低术后肺炎、肺不张和呼吸衰竭风险的关键因素。在一项胸腔镜下行肺切除术的随机对照实验中,通过将无阿片镇痛药物联合胸椎旁阻滞与常规阿片药物联合胸椎旁阻滞作对比,发现两种方案获得了同样有效的术中痛阈指数,但接受OFA的患者术中镇静药的消耗量大,血糖水平相对升高[23],说明OFA在胸腔镜肺切除术中是可行的,但在围术期较阿片化麻醉并无优势。一项涵盖了904例胸科肿瘤手术患者的Meta分析显示,与阿片化麻醉相比,OFA术后并发症发生率较低,镇痛效果更好,术后48小时阿片类药物消耗较少[24]。另一项将OFA用于肺癌切除的研究表明,OFA组平均比阿片化麻醉组患者住院时间短1天[25]。当然住院时间只是一个粗略的总体指标,可能会受到多种混杂因素的影响,良好的镇痛有助于早期活动,能促进呼吸功能的正常恢复,以及最小程度的恶心、呕吐是更快出院的综合原因。
3.3 结直肠癌手术
围术期阿片类药物的大量使用导致患者容易出现术后恶心呕吐、肠梗阻等并发症,这些不利于结直肠癌患者术后肠功能的快速恢复。在腹腔镜根治性结肠癌切除术对疼痛阈值指数监测的比较中[26]发现,无阿片类药物联合双侧椎旁阻滞的OFA与阿片类药物联合椎旁阻滞的麻醉方案相比,OFA在腹腔镜根治性结肠切除术中实现了同样有效的术中疼痛阈值指数,且OFA减少了术后24小时内镇痛药的补救次数。但两种方案之间阿片类药物相关不良反应(如术后恶心呕吐、尿潴留、肠麻痹、瘙痒等)的发生率无差异。另一项研究却得出了不同的结论,47例接受腹腔镜结肠手术的患者在术中接受无阿片镇痛药联合硬膜外镇痛行无阿片化麻醉表明,OFA可以减少结直肠癌患者术后恶心和呕吐、疼痛、肠麻痹的发生率,缩短住院时间[27]。与腹腔镜结直肠手术相比,开放性结直肠癌手术疼痛刺激强度更大,在整个围术期通常需要消耗大量的阿片类药物进行镇痛。TOLESKA等[28]对开放性结直肠癌手术进行了研究,通过硬膜外麻醉联合全身麻醉,发现与阿片组和低阿片组患者相比,OFA组患者在开放性结直肠术后72小时疼痛评分最低,术后通过硬膜外导管接受的阿片类药物较少,对补救性镇痛的需求较少,未发生术后恶心呕吐。由此可见,不同的区域阻滞联合全身性非阿片类药物的应用,可能带来不同的效果。对何种手术和/或何种患者更有益,尚需更多证据支持。
3.4 前列腺癌手术
前列腺癌是男性患者中常见的肿瘤之一,手术是主要的治疗方法。RANGEL等[29]在一项前列腺癌手术的前瞻性临床试验中发现,同常规阿片化麻醉相比,OFA组中度/重度疼痛的发生率较高,但在术后麻醉后监测治疗室(postanesthesia care unit, PACU)患者的疼痛和吗啡消耗量没有差异。且术后的随访发现麻醉方法并不影响前列腺癌患者复发的时间,术中阿片类药物的使用并未改变接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者的生化复发率。
4、OFA和阿片类药物对肿瘤患者远期预后的影响
围术期是影响肿瘤术后复发、转移和总生存率非常关键的时期,麻醉药物和麻醉方式的选择影响肿瘤术后的转移和复发[30]。近年来,越来越多的证据表明阿片类药物可能促进肿瘤发生、转移或复发。首先,阿片类药物具有免疫抑制作用,特别是抑制自然杀伤(natural killer, NK)细胞的活性[31,32]。作为肿瘤免疫监测的重要组成部分,NK细胞的细胞毒性受损可能会促进肿瘤细胞的生长和转移[33,34]。第二,阿片类药物可直接与癌细胞表达的阿片类受体相互作用,刺激肿瘤细胞生长和转移[35]。在一项食管癌手术的研究[1]中,术中阿片类药物的使用量对食管鳞状细胞癌患者的复发和总生存期有显著影响。而在一项回顾性研究中发现,术中阿片类药物芬太尼的消耗对术后患者的总生存期没有影响[2]。
而非阿片类镇痛药或技术可能对肿瘤转移与复发具有负向调节作用。一项前瞻性研究对比了全身麻醉、椎旁神经阻滞联合全身麻醉以及硬膜外麻醉联合全身麻醉,发现椎旁神经阻滞或硬膜外麻醉与全身麻醉相结合,可改善食管癌手术患者的围术期免疫功能和长期结局[36]。但近期一项纳入562例乳腺癌患者的研究发现,胸神经阻滞联合全身麻醉对乳腺癌患者手术切除后的总生存期、无复发生存期、远处无复发生存期无显著影响[37]。因此阿片类药物可能促进肿瘤转移复发的作用仍需进一步深入研究。
5、小结
OFA与常规阿片化麻醉的差异见表1。
表1无阿片化麻醉与阿片化麻醉对比表
6、OFA的挑战与展望
综上所述,OFA在肿瘤手术中的临床应用具有可行性。现有研究结果表明,在特定条件下,对不同特定患者群体,阿片类药物对肿瘤患者的预后可能存在差异。但关于不同的肿瘤分期是否会产生不同的结果,仍需开展进一步的临床研究。同时无阿片化麻醉方法的局限性也仍值得深入讨论,包括多模式镇痛药相互作用产生不良反应的可能性,麻醉医生对神经阻滞操作的熟练程度,以及对围术期疼痛管理的技巧。未来还需要开发更可靠的疼痛监测技术和观察指标来客观评价无阿片化麻醉方法,从而提高围手术期镇痛的安全性与有效性,并使麻醉医生能够为患者围术期提供个体化镇痛。
基金资助:湖北省宜昌市医疗卫生科研项目(编号:A23-1-030);
文章来源:王凯,周维,程传喜,等.无阿片化麻醉在肿瘤手术中的应用进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(16):3150-3155.
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