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代谢性疾病与脂氧素的研究进展

2020-07-04 614 上传者：管理员

摘要：脂氧素(LX)是体内重要的内源性脂质抗炎介质,来源于花生四烯酸,具有抗炎和促炎症消退的作用。近年来,LX在糖尿病、肥胖、心血管疾病等代谢性疾病中的作用引起广泛关注。为此,本文就LX的生物学作用,以及其在代谢性疾病中的研究进展做一简要综述。

关键词：
代谢性疾病
内分泌
炎症
生物学作用
脂氧素
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代谢性疾病是由体内氨基酸、脂质及糖代谢紊乱而引发的一类疾病,包括糖尿病、肥胖症、高血压、高血脂、高尿酸血症等及其引发的心脑血管疾病,慢性炎症反应是其主要特征之一。脂氧素作为体内重要的内源性脂质抗炎介质,具有抗炎促炎症消退、抗氧化、调节免疫反应、促进细胞损伤修复等作用,其广泛的生物活性在体内代谢过程中发挥着重要作用,且参与多种代谢性疾病的发生与发展。

1、脂氧素及其生物学作用

1.1脂氧素的合成

脂氧素由Serhan等[1]于1984年在人类白细胞中发现,来源于花生四烯酸、经脂氧合酶催化合成的一类具有生物活性的物质。主要包括脂氧素A4(lipoxinA4,LXA4)与脂氧素B4(lipoxinB4,LXB4),LXA4和LXB4是位置异构体。脂氧素合成途径主要是通过:①由外周血的中性粒细胞与血小板相互作用,经5-LOX和12-LOX连续氧化催化,形成内源性的脂氧素。②活化的白细胞可以通过利用15-LOX催化AA形成15S-羟过氧化二十碳四烯酸(15-HPETE)或15S-羟二十碳四烯酸(15-HETE),再经5-LOX催化形成脂氧素。③阿司匹林诱导形成的脂氧素(aspirin-triggeredlipoxins,ALT),即阿司匹林作用于环氧化酶2(COX-2)使其乙酰化,再催化形成LX差向异构体,也称为阿司匹林触发的15-epi-LX[2,3]。

1.2脂氧素的失活

LX在炎症状态下迅速产生,继而发挥生物学作用,然后被酶解失活,灭活LX的主要酶是存在于单核细胞中的15-羟基前列腺素和15-氧前列腺素-13-还原酶,其通过C-15位的脱氢和C-20位的氧化对脂氧素进行代谢降解反应[4]。

1.3脂氧素受体

目前所知的脂氧素受体主要有3种:LXA4受体(ALX)、半胱氨酸白三烯受体及芳香烃受体,其中ALX是LX作用最主要的受体。LXA4受体属于趋化受体家族,并与19号染色体上的甲酰肽受体簇结合,它最初被命名为1型甲酰肽受体(FPR1),因该受体以高亲和力和立体选择性与LXA4和ATL结合,且LXA4是炎症过程中该受体最有效的激动剂,后被重新命名为ALX。ALX属G蛋白偶联受体,具有特异性信号传导途径,LXA4是ALX的高度立体特异性配体。LXA4、ATL及其代谢稳定类似物通过激活特异性受体ALX引发细胞应答并调节体内白细胞运输[5]。

1.4脂氧素的生物学作用及相关信号通路

脂氧素与受体结合后通过调控相关信号通路进而发挥广泛的生物学作用。①抗炎促炎症消退作用。既往研究证实,一方面LX能够抑制促炎信号通路(如NF-κB、AP-1等),从而减少中性粒细胞在炎症部位的趋化、黏附和渗出,促进巨噬细胞向炎症部位聚集和发挥吞噬作用[6,7,8]。另一方面,LX还能够抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导的蛋白激酶B及磷脂酶C(PLC-r1)的磷酸化,从而下调促炎因子的表达[9]。②抗氧化作用。LX通过促进核因子E2相关因子2(Nrf2)核转位及其下游抗氧化酶基因如醌氧化还原酶(NQO1)、血红素加氧酶1(HO-1)等的表达,上调抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的表达,进而发挥强大的抗氧化作用[10,11,12]。③免疫调节作用。LX可通过抑制NF-κB核转位干预抗原提呈细胞的功能和成熟状态,抑制T细胞等免疫细胞的功能,从而发挥免疫负性调节作用[13,14]。近年来的研究还指出,脂氧素可通过调节转录激活因子3(STAT-3)、Akt1和NF-κB等信号转导通路,进而抑制TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子的表达,减少细胞凋亡数目,从而改善心、脑、肾缺血再灌注损伤[15,16,17]。脂氧素的以上生物学作用还可减弱癌细胞的侵袭,具有抑制癌症发展的潜力[18];在抗组织纤维化中也具有重要作用[19]。

2、脂氧素与代谢性疾病

2.1脂氧素与糖尿病

糖尿病是一种胰岛素分泌缺陷或作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。Das[20]认为脂氧素A4可能是DM的内源性拮抗因子,低水平的LXA4可能参与糖尿病的发生。Das[21]在动物实验研究中提出,1型糖尿病是由于过度产生的促炎细胞因子如IL-6、TNF-α等接近胰腺β细胞,造成胰腺β细胞的自身免疫性破坏。2型糖尿病是由于高脂肪、高热量饮食而导致IL-6和TNF-α等过量产生,体循环中过量的促炎细胞因子继而增加外周胰岛素的抵抗。脂氧素A4作为体内重要的抗炎因子,可以抑制IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的产生,从而起到抗糖尿病作用。Han等[15]在动物实验中发现,脂氧素A4可使糖尿病大鼠模型局灶性脑缺血再灌注损伤后的梗塞体积减小,具有较强的神经保护作用,其作用机制可能与脂氧素A4抑制TNF-α、NF-κB的表达有关。Brennan等[22]通过将LX注入到经链脲佐菌素处理过的糖尿病肾病小鼠模型腹腔内,发现减轻了糖尿病诱发的蛋白尿、系膜扩张和胶原沉积;TGF-β在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用,LX通过抑制TGF-β的表达,调节糖尿病小鼠模型中激活的转录因子,可减轻肾脏的纤维化,从而减轻糖尿病的并发症。国内的一些临床研究指出,①脂氧素A4为早期糖尿病肾病的独立影响因素,LXA4与糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、肌酐、尿素等有相关性。LXA4水平在早期糖尿病肾病患者血清中降低,提示低水平LXA4可能通过对糖代谢的影响参与早期糖尿病肾脏疾病的发生[23]。②低水平LXA4可能是糖尿病视网膜病变的危险因素,糖尿病视网膜病变患者血清LXA4水平降低,LXA4与VEGF呈负相关,VEGF是重要的视网膜促新生血管因子之一[24]。综上,脂氧素与糖尿病及并发症的发生发展密切相关,深入研究LXA4对糖尿病及并发症的防治具有重要意义。

2.2脂氧素与肥胖

肥胖被认为是全身性疾病独立的危险因素,包括糖尿病、肝硬化和慢性肾病等[25]。研究指出,慢性炎症是肥胖相关并发症的驱动力,肥胖与脂肪细胞构成的脂肪组织炎性反应密切相关[26]。肥胖引起的缺氧和巨噬细胞(MΦ)表型从抗炎性M2向促炎性M1的转变可能在脂肪组织的炎性反应过程中起关键作用[27]。LXA4可通过调节核因子κB抑制蛋白(IκBα)降解、NF-κB转位来减弱促炎性M1MΦ表型[28]。Börgeson等[29]以小鼠为模型探索了LXA4在实验性肥胖诱发的全身性疾病中的治疗潜力,研究发现:①LXA4和LX类似物(BenzoLXA4)可减轻肥胖诱导的脂肪组织炎性反应,并改变脂肪M1/M2比例,同时下调肥胖诱导的脂肪自噬。②脂氧素可减轻肥胖诱导的肝病,肥胖使血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加,其被LXA4减弱至基础水平,LXA4还可减弱肥胖小鼠的绝对肝脏重量增加以及肝脏甘油三酯的沉积。③脂氧素可减轻肥胖诱导的慢性肾脏病(CKD),LXA4和BenzoLXA4显著减弱高脂肪饮食(HFD)诱导的肾小球扩张、肾小球系膜基质扩张以及肾小管间质胶原沉积,减轻肥胖诱导的白蛋白尿以及尿H2O2。另有研究显示,肥胖导致肾脏损伤的机制与肾脏脂肪组织的低度炎性反应、胰岛素抵抗等有关。Börgeson等[30]在研究脂氧素减弱脂肪炎症方面指出,LXA4可通过促进葡萄糖转运体-4和胰岛素受体底物-1来减轻脂肪炎性反应。Börgeson等[25]在回顾免疫调节与慢性肾脏病中表明,专门的促分解介质(SPM),如脂氧素(LX),可以调节白细胞浸润并促进内脏组织脂肪炎症的消退,恢复胰岛素敏感性,抑制肾脏纤维化。总之,这些结果表明LX在肥胖诱导的病理学损伤中具有治疗潜力。

2.3脂氧素与心血管疾病

动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症性病理过程,慢性血管炎症随着促炎与抗炎介质之间的不平衡而发生,脂氧素对炎症介质的调控在抑制动脉粥样硬化中起着重要作用[31]。研究发现,参与脂氧素合成的关键酶12/15-脂氧合酶的表达与动脉粥样硬化的发生与发展密切相关。Kronke等[32]在动物实验中发现上调12/15-脂氧合酶表达可减轻炎症反应延缓动脉粥样硬化的发展。但也有研究显示12/15-脂氧合酶通过上调血管黏附分子、单核细胞趋化蛋白等一系列炎性因子的表达促进单核巨噬细胞的聚集,其促进炎性因子的释放加速冠状动脉粥样硬化的发展[33]。因而,12/15-脂氧合酶在心血管系统中的作用呈双向性,既有保护作用,也有损伤作用[34]。另外,血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移和去分化是动脉损伤和动脉粥样硬化病变形成的特征。ATL可减弱血小板衍生生长因子(PDGF)刺激的VSMC迁移和受体磷酸化,从而在动脉粥样硬化中起保护作用[35]。通过Fpr2转导ATL的作用可降低斑块巨噬细胞的数量和抑制促炎性基因表达,通过ATL和FPr2/ALX方式可以为心血管预防中的免疫靶向提供一种新的治疗选择[36]。赵琪峰等[37]在脂氧素A4对心肌缺血再灌注损伤大鼠细胞因子和氧化应激的影响实验中表明,LXA4能减少中性粒细胞的浸润,调节抗炎和促炎因子间的平衡,抑制氧化应激反应,从而减轻心肌缺血再灌注损伤所致的心肌自由基损伤,对心肌起保护作用。而对于脂氧素与高血压方面的研究较少,可能与血压动态平衡的改变、血管张力以及体内相关激素有关,还需更多的研究证实。

3、展望

脂氧素,作为机体重要的炎症负性调控因子,其在体内代谢过程中发挥着广泛而强大的生物学作用,在各种代谢性疾病中起到保护作用。但是LX在很多疾病中的具体作用机制及影响因素仍不清楚,尚需更多研究去发现证实。有研究表明,相比传统抗炎药物而言,脂氧素更安全、无毒副作用,且生物效应强、应用范围广,有望成为临床治疗各种炎症相关性疾病的新一代抗炎药物,但目前尚缺乏足够的实验室试验以及临床试验对脂氧素的作用及疗效加以证实,还需更多更深入的研究以便能早日应用于临床使患者受益。

参考文献：

[23]徐峰,韩庆龙,郭巍,等.脂氧素A4与2型糖尿病早期肾脏疾病相关性观察[J].中国糖尿病杂志,2018,26(9):740-743.

[24]张志月,房辉,李玉凯,等.糖尿病视网膜病变患者血清脂氧素A4和血管内皮生长因子的相关性研究[J].中国现代医学杂志,2016,26(7):15-19.

[34]张鹏,张冬颖,覃数.12/15-脂氧合酶与心血管疾病[J].心血管病学进展,2014,35(4):495-498.

[37]赵琦峰,夏杰,邵兰,等.脂氧素A4对心肌缺血再灌注损伤大鼠细胞因子和氧化应激的影响[J].医学研究杂志,2013,42(4):151-155.

王丽珠,龙璠,钟晓武,李九龙.脂氧素与代谢性疾病的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2020,28(08):733-736.

基金:四川省科技厅应用基础项目(2017JY0151);南充市市校科技战略合作项目(18SXHZ0513).