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线粒体能量代谢对糖尿病心肌病的作用

2020-09-03 202 上传者：管理员

摘要：糖尿病心肌病是糖尿病患者的重要心脏并发症,是增加糖尿病患者心力衰竭风险和死亡率的主要原因之一。研究提示心肌细胞线粒体能量代谢紊乱对糖尿病心肌病有直接影响,参与心肌病的发生发展。本文将根据近年来国内外文献研究进展,重点阐述线粒体能量代谢对DCM的影响。

关键词：
代谢性疾病
糖尿病心肌病
线粒体
能量代谢
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糖尿病是由多种病因引起的一种高血糖为特征的慢性代谢性疾病,主要由于胰岛素分泌作用缺陷或胰岛素抵抗所致。中国的糖尿病患病人群数量占据全球约1/3,数量极其庞大。糖尿病会导致众多器官或组织的损害,其中大血管并发症包括冠心病、脑卒中及外周血管病;微血管并发症糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变等,而糖尿病心肌病是糖尿病的主要死亡原因。近年来,研究提示对糖尿病心肌细胞有直接影响的因素包括高血糖症、能量代谢紊乱以及胰岛素抵抗和血管紧张素活性的变化,其中特别要注意这些因素对心脏线粒体能量代谢的改变以及氧化应激在介导心肌细胞损伤中的作用[1]。本文将根据近年来国内外文献研究进展,重点阐述线粒体能量代谢对DCM的影响。

1、糖尿病心肌病概述

2013年发表在JAMA的流行病学资料显示:我国成人糖尿病患病率为10.9%,糖尿病前期流行率达35.7%[2],而6年后的今天,这个数据应该又达新高,中国无疑已成为DM大国。DM在对国民健康带来严重危害的同时,也给我国带来极其沉重的经济负担。随着降糖药物的不断研发,以及胰岛素的普遍使用,现在DM患者的寿命不断延长,原本隐匿或晚发的糖尿病心肌损伤“从幕后走到前台”。DCM是糖尿病患者的重要心脏并发症,是增加糖尿病患者心力衰竭风险和死亡率的主要原因之一,而且不依赖血管病理学,其病理特点是心肌细胞肥大、间质纤维化、PAS阳性物质浸润、冠状小动脉基底膜增厚、心肌内微血管病变等,并包括左心室功能障碍、心肌细胞凋亡和心肌纤维化[3]。DCM会造成糖尿病患者心脏收缩功能下降,并最终导致严重心律失常和心力衰竭,显著降低患者的生活质量和寿命。因此,糖尿病心肌损伤的基础研究已成为糖尿病心脏病理学领域的前沿和热点,有效预防和治疗DCM也是临床医疗的重要目标之一。

1.1糖尿病患者心脏的能量代谢

心脏的最佳收缩功能依赖于线粒体不断地氧化代谢,以生成维持每日心输出量所需的ATP。为了完成能量供应的任务,心肌细胞线粒体可以通过氧化磷酸化的作用将存储在燃料底物(脂肪酸、葡萄糖、乳酸、酮体和氨基酸)中的化学能转化为ATP。正常情况下,心肌细胞可以通过脂肪酸氧化获得60%的能量,其余40%来自其他物质如葡萄糖等底物的氧化,并且可以根据环境的条件灵活地将底物转换为ATP供能。心肌细胞的这一特征对于满足能量需求供给的能力至关重要,因为底物具有不同的能量效率。能量效率定义为所消耗的氧气量所产生的ATP量,并通过P/O比进行评估。脂肪酸氧化通过需要使用最多的氧气来产生最多的ATP,其P/O比为2.30;而葡萄糖是最有效的能量底物,其P/O比为2.58[4]。葡萄糖氧化是正常心脏代谢所必需的,如果氧化降低会引起心脏舒张功能障碍[5]。胎儿的心脏代谢状态是过度依赖葡萄糖氧化和脂肪酸氧化,在心脏衰竭时同样发生了类似的能量转换,可能与“能量饥饿”状态相关,因为葡萄糖虽然是低氧消耗的底物,同时也是低ATP产量的燃料。相反,糖尿病患者的心脏对脂肪酸氧化过度依赖,这可能导致糖尿病患者对心脏的负性调控并不灵敏。

1.2糖尿病心肌细胞能量利用率的改变

糖尿病患者早期无症状阶段便可出现心脏脂肪酸利用率增加,线粒体代谢变化可能先于心脏病理结构的改变,这些改变对心脏是有害的。既往在胰岛素抵抗和肥胖的模型上发现,胰岛素抵抗并非此能量代谢转变发生的关键原因。心肌细胞特异性敲除胰岛素受体导致胰岛素刺激的葡萄糖摄取和氧化能力降低,脂肪酸氧化升高,但在没有全身性胰岛素抵抗的情况下,仅有轻微的心功能障碍。尽管心脏胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病过程中的一个重要事件,但是只有全身性胰岛素抵抗导致的心肌细胞脂肪酸代谢增加才是触发糖尿病心脏功能障碍的必要条件。

脂肪酸摄取和线粒体氧化的变构激活先于代谢重建的转录调控。高脂血症常见于肥胖和糖尿病,起因于饮食和脂肪分解增加,从而循环的脂肪酸增加。过量的脂肪酸可以继发被心肌细胞摄取,这表明心肌细胞对脂肪酸的利用在很大程度上是由循环脂质的有效性所驱动的。脂肪酸一旦进入心肌细胞,就会被脂肪酰辅酶a酯化,并被运输到线粒体中作为能量燃料被氧化供能,转运到细胞核,或被酯化成甘油三酯(TG)用于细胞储存在细胞核内[6],脂肪酸激活转录因子,如细胞核过氧化物酶体增殖激活受体-α(PPARα),进一步促进线粒体FA氧化,而PPARc共激活因子1a(PGC-1a)通过协调转录程序,驱动代谢重建,提高线粒体氧化能力[7]。然后心肌细胞可以特异性过表达PPARα,可以促进脂肪酸分解利用并抑制葡萄糖氧化。尽管脂肪酸的利用增加了,但仍然存在过多的甘油三酯在心肌细胞内堆积,导致不完全氧化和可能有害的脂质代谢产物[8],从而导致心肌细胞损伤。但目前对于脂毒性在DCM中的作用机制尚未明确。尽管过多的脂肪酸对糖尿病心肌细胞不利,但有趣的是,在糖尿病的动物模型中发现加入棕榈酸盐短期内对心脏有保护作用[9],然而具体机制仍未明确,需要进一步研究。

2、DCM的重要致病机制研究:线粒体代谢变化

2.1线粒体氧化应激(OxidativeStress,OS)的改变

氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡,倾向于氧化,导致中性粒细胞炎性浸润,蛋白酶分泌增加,产生大量氧化中间产物[10]。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用,并被认为是导致衰老和疾病发生的一个重要因素。DCM的两个主要病理特征对抗氧化治疗特别敏感,分别是心肌肥厚和纤维化,这提示我们抗氧化治疗可能成为DCM的一个治疗策略。正常生理情况下,ROS在线粒体内生成较少,而糖尿病时心肌细胞中的ROS急剧增加,主要来源可能有NADPH氧化酶、一氧化氮耦合酶、单胺氧化酶等。通过对1型糖尿病大鼠模型体内研究发现,高血糖状态心肌细胞线粒体形态发生变化,ROS水平升高[11]。最近Nakamura报道了在1型和2型糖尿病模型发现一种心脏中氧化应激增加的新途径,即氧化应激可以激活P53信号通路导致细胞色素c氧化酶增加,从而组装蛋白,随后线粒体呼吸链、脂肪酸氧化和ROS生成增加[12]。此外,他们提出了一个有趣的假设,即线粒体的电子流动是增加的而不是减少的,这可能会增加糖尿病患者心脏的氧化应激。ROS能够导致糖尿病心肌线粒体结构损害,增强了氧化应激对蛋白质、核酸和脂质的损伤,最后引起细胞及组织的结构、生理和代谢机制破坏和调节异常,同时通过诱导粒体内膜通透性孔道的开放,进一步损伤线粒体功能。

过多能量来源的氧化是否导致了氧化应激的增加?例如葡萄糖、脂肪酸等底物。由于内皮细胞在没有胰岛素的情况下很容易渗透到葡萄糖中,因此线粒体氧化过多的葡萄糖和随后生成的ROS被认为是糖尿病并发症的致病机制。在肥胖和DM的发展过程中,心肌细胞氧化了过量的脂肪酸,增加了还原性的NADH和FADH2,导致脂肪酸增加等,从而产生用来驱动ATP合酶的线粒体内膜电化学梯度。氧化应激可以引起恶性循环,即线粒体既是氧化损伤的部位又是靶点。诱导线粒体过渡孔开放对氧化应激的敏感,可以增加线粒体功能障碍,并且诱导细胞凋亡[13]。这提示氧化应激诱导线粒体解偶联蛋白消耗内膜电位,这提示它们可能通过降低底物过度氧化所产生的电子压力来保护线粒体。

2.2线粒体生物合成减少

线粒体的生物合成有赖于所有线粒体合成组件的协调作用。这一过程由PGC-1α协同激活核呼吸因子1和2(Nuclearrespiratoryfactors,NRF-1和NRF-2),增强核编码线粒体转录因子A(TranscriptionfactorA,TFAM)的表达。TFAM与线粒体DNA结合,启动线粒体转录和基因组复制[14]。PGC-1α一向被认为是线粒体生物合成的主要调节因子,在发育过程中对心功能是有益的,但过度表达能导致心肌病。在基础条件下,PGC-1α对维持成人心脏的线粒体密度和心脏功能是必不可少的。早期便发现遗传上缺乏PGC-1α基因可以诱发糖尿病[15],然而在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗模型上发现,PGC-1α基因最初是表达升高的,后期表达降低[16]。在糖尿病模型中报道过PGC-1α的表达升高后线粒体DNA表达也随之升高,但是线粒体的质量并没有升高,这提示可能存在缺陷线粒体的堆积[17]。而在糖尿病进展期患者体内发现线粒体的生物合成确实减少[18]。

2.3线粒体钙调控紊乱

心肌细胞的收缩依赖于细胞内Ca2+浓度和线粒体产生的ATP。Ca2+内流主要通过L型Ca2+通道触发肌浆网Ca2+释放,这样可以增加胞浆外的Ca2+,然后触发心肌细胞收缩。心室舒张和充盈主要是由AT>依赖的心肌肌浆网Ca2+-ATP酶(SERCA2a)将Ca2+从胞质中摄回肌浆网。SERCA2a减少可以诱导心肌细胞收缩偶联蛋白兴奋性减少。近年来,DCM中开始关注线粒体钙调控的紊乱。正常情况下线粒体不仅作为Ca2+缓冲器,以防止细胞内Ca2+超载,而且作为传感器与Ca2+敏感的线粒体脱氢酶激活,以提高线粒体氧化能力[19]。线粒体内堆积的游离脂肪酸、氧化应激增加、钙离子负荷、线粒体的膜电位降低、ATP耗竭等因素均可引起线粒体膜通道孔开放,从而导致细胞内钙调节失衡,促使位于线粒体内外膜间隙中的细胞色素C等多种促凋亡因子释放,进入胞质后与凋亡蛋白酶激活因子结合,从而诱发半胱天冬酶的级联反应,促进心肌细胞死亡,最后引起心脏功能衰竭[20]。线粒体Ca2+摄取减少往往先于心肌收缩功能的下降,表明Ca2+调控在糖尿病心肌细胞中受损紊乱。糖尿病心肌细胞内Ca2+超负荷可引起氧化磷酸化过程受损、线粒体呼吸作用以及ROS增加[21]。

总的来说,线粒体生物合成和代谢的改变与氧化应激、Ca2+调控紊乱导致的心肌细胞收缩功能障碍有关,可能导致舒张功能下降。然而,在这些关键的致病循环之前驱动代谢不灵活的早期事件尚未被发现。

3、展望未来

DCM并发的心力衰竭是一个极其复杂的病理过程,其机制目前仍未清楚。综上所述,线粒体能量代谢紊乱在DCM发病过程中起到重要的调控作用,可导致线粒体氧化应激增加、ROS产生增多、钙离子调控紊乱,从而导致心肌细胞收缩功能障碍和进一步改变心脏结构,加快DCM心力衰竭发病的进程。同时糖尿病也能引起机体糖脂代谢紊乱,进一步加剧线粒体能量代谢紊乱,它们并非一个独立的过程,而是互相影响,形成恶性循环。因此,保持糖尿病心肌细胞线粒体糖、脂代谢均衡,维持心肌细胞正常的能量供应,不仅是DCM新的病理机制,更加是未来防治的方向。然而,当前的研究证据仍不够充分地阐明这一机制,需要进一步探寻更多的临床实验证据支持这一观点,并进一步阐明具体分子机制。在阐明DCM线粒体代谢病理学的基础上,有助于研究者和临床医生全面理解线粒体代谢在DCM中的作用和价值,为糖尿病心肌损伤增添新的理论依据,丰富和完善糖尿病并发心肌损伤的防治策略,为未来心血管疾病、糖尿病等重大疾病的防治提供重要靶点和理论基础,最终实现从基础研究向临床防治的转化。

参考文献：

[20]刘涛,李晶,鲍翠玉.线粒体损伤与糖尿病心肌病发病关系的研究进展[J].中国药理学通报,2018,34(4):456-458.

王琼才,陈杨清,黄统生,唐妹.线粒体能量代谢在糖尿病心肌病中的作用研究进展[J].医学理论与实践,2020,33(17):2812-2814.