血脂异常通常指血脂相关指标如总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）处于异常水平的一种疾病。近年来，我国人群血脂异常的患病率明显增加，血脂异常在2019年上升为全球范围内第八大死亡因素[1]；在我国成人中，血脂异常的患病率高达40.4%[2]。硒（Se）是人体必需的一种微量元素，硒以硒代半胱氨酸的形式形成硒蛋白发挥其生物学作用，目前已知在人体中的硒蛋白有25种，很多是具有抗氧化功能的酶，比如谷胱甘肽过氧化酶（GPx）、硒蛋白P(SEPP1）、硫氧还蛋白还原酶等可以强有力地清除体内自由基，防止脂质过氧化，维护心血管健康。因此，硒被认为在脂代谢中起着重要作用[3,4]。但近年不断有研究报道，随着硒营养水平升高，血脂异常患病率增加，硒与血脂异常的关系引发争议。截至目前，关于硒与血脂异常相关的人群研究结论存在不一致，是否可以使用补硒的方法预防或改善血脂异常仍然面临巨大挑战。因此，本文拟从横断面、队列以及随机对照（RCT）三类人群研究入手，综述硒营养水平与血脂水平的关系，并探讨合理的补硒对健康人群或代谢性疾病患者的影响，为未来临床应用提供参考。

1、硒参与脂代谢的潜在机制

硒蛋白和胆固醇的合成都要通过甲戊二羟酸途径，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-Co A还原酶）是这个通路中的限速酶，他汀类药物正是抑制这一靶点的重要降脂药，而补硒可以增加15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2的产生，即过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的配体，PPAR-γ的活化可以降低固醇类调节元件结合蛋白-2，促使胆固醇的合成降低[5]。

在动物研究中，补硒能调节脂代谢、拮抗毒性。在对食用杀虫剂的雄性大鼠进行硒处理的对照实验中发现，相比于未加硒组，加硒组[200μg/（kg·d）]显著降低了TC水平，增强了GPx活性[6]。ZHANG等[7]发现富硒猕猴桃相比于普通猕猴桃能显著提高高脂血症小鼠肝脏中含硒抗氧化酶的活性，降低肝脏中脂肪含量，抑制腹部脂肪细胞的积累。同时，炎症相关因子与脂质合成相关基因（固醇调节元件结合蛋白1c和脂肪酸合成酶）的表达受到抑制，能量消耗相关基因[过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和肉毒碱棕榈酰转移酶1]的表达水平升高，从而降低脂质水平并保护肝脏。

在动物试验中，硒与其他药物联合使用也能显著降脂。对高脂血症大鼠联合使用硒与维生素B6，在干预早期就能表现出显著的降胆固醇能力，TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平上升。同时上调了PPAR-α在肝脏中的蛋白表达，减少了肝脏脂质沉积，缓解了脂肪变性[8]。阿托伐他汀与纳米硒（Nano-Se）二者联合使用时，增强了动脉粥样硬化大鼠血清中GPx、超氧化物歧化酶（SOD）的活性，血脂水平显著降低，对脂代谢紊乱引起的氧化应激具有良好的保护作用[9]。

2、硒营养水平与血脂异常相关的横断面研究

英国开展的全国饮食和营养调查（NDNS）研究中[10]，根据血浆硒浓度进行四等分位分组，结果显示相比于最低四分位组，最高四分位组的TC和non-HDL-C水平分别增高了0.39 mmol/L和0.38mmol/L。在样条回归模型中，当硒水平在0.9～1.4μmol/L时，TC和non-HDL-C水平呈线性增加，而后趋于平稳。该研究提示硒营养水平与TC和non-HDL-C水平呈正相关。

LACLAUSTRA等[11]在美国国家健康和营养调查NHANES(2003～2004）的调查数据中评估了硒与血脂水平的关联，将血清硒浓度进行四等分位分组，结果发现，最高四分位组比最低四分位组的TC、LDL-C、HDL-C、TG水平分别高了17.8 mg/d L(95%CI:10.6～24.9）、10.9 mg/d L(95%CI:4.4～17.4）、3.5 mg/d L(95%CI:0.7～6.3）、11.5 mg/d L(95%CI：-2.3～25.3）。在样条回归模型中，TC、LDL-C与硒营养水平在100～160μg/L内呈正相关，而后趋于平稳；HDL-C则在硒营养水平低于120μg/L时呈正相关，而后平稳；而TG与硒营养水平呈U型关系。本研究的平均血清硒浓度为136.7μg/L，高于之前NHANESⅢ（1988～1994)[12]的平均血清硒浓度（125.7μg/L），远高于英国NDNS研究的平均血浆硒浓度（86.9μg/L）。维生素/矿物质补充剂的使用可能导致了美国过去10年人群硒营养水平的增加，该研究中也显示，最高四分位组比最低四分位组的膳食补充剂使用比例更高（75.1%vs.49.9%,P<0.001）。NHANES研究的参与者既往的硒营养水平已处于充足状态，硒的增加对血脂水平没有额外的健康获益。因此，未来研究应重点探讨一般人群硒营养水平的适宜界值，合理应用硒补充剂，避免硒过量的潜在副作用。

在中国农村地区开展的研究中[13]，将指甲硒浓度四等分位分组，结果显示相比于最低四分位组，最高四分位组发生高TC血症（OR=4.02,95%CI:2.45～6.58）、高LDL-C血症（OR=6.48,95%CI:3.35～12.51）和低HDL-C血症（OR=0.38,95%CI:0.28～0.51）的风险更高。该研究使用的是指甲样本，不易受到硒摄入量波动或短期摄入量的明显影响，数值比较稳定，可以代表长期的硒营养水平。另一项山东省的研究[14]也显示高血清硒浓度是罹患高TC和高LDL-C的独立风险因素。

与前述正相关结果的研究不同，北京的研究[15]发现血清硒浓度与TC呈正相关（β=0.785,P<0.001），而与TG(β=-0.170,P=0.007）、HDL-C(β=-0.121,P=0.027）和LDL-C(β=-0.568,P=0.027）呈负相关。与前述正相关结果的研究相比，北京地区环境和人口中硒含量均较低[16]，可能是出现不同结果的原因之一。

不同国家和地区的人群硒营养水平差异较大，我国有高硒及低硒地区，且各项研究的样本年龄偏向中老年，但在目前收集到2000年以来的大部分横断面研究中（表1），硒营养水平与TC、LDL-C水平有相对稳定的正相关关系。虽然横断面研究不能明确硒与血脂的因果关系，但在上述研究中，高硒与低硒之间血脂水平的显著差异具有重要意义，可以通过进一步人群研究或机制研究探索硒与血脂的因果关系。

3、硒营养水平与血脂异常相关的队列研究

ARNAUD等[22]利用EVA研究1991-2000年的研究数据，针对硒与血脂的关系进行了二次分析，纳入了751例59～71岁的受试者。随访9年后，平均血浆硒浓度从（1.10±0.20）μmol/L下降至1.00μmol/L，硒的下降幅度与血脂异常无关。结果还发现相比于非肥胖者，肥胖者的硒水平下降幅度更大（P<0.05）。肥胖与TG积累或脂肪因子释放增加引起的氧化应激增加有关[23]，提示肥胖的老年人可能需要更多的抗氧化能力，增加硒的摄入量可能能对抗较高的氧化应激。意大利一项随访8年的Olivetti研究中[24]，选取了445例25～74岁的男性人群，基线的血清硒浓度为（77.5±18.4）μg/L，回归分析发现基线硒营养水平不影响8年后的血脂水平（P>0.05）。

表1 硒营养水平与血脂异常相关的横断面研究

也有研究提示改善硒营养水平可能改善血脂水平。芬兰一项始于1980年的长期队列研究中[25]，纳入了262例3～18岁的参与者。随访6年后，血清硒浓度从（74.3±13.9）μg/L升高到（106.6±12.5）μg/L(P<0.000 1),TC、LDL-C下降了0.2 mmol/L(95%CI:0.30～0.10）、0.23 mmol/L(95%CI:0.31～0.14),HDL-C上升了0.06 mmol/L(95%CI:0.03～0.10），结果提示改善硒水平有益于改善血脂水平。芬兰在1980-1986年实施了全国硒强化计划，该研究时间跨度正好涵盖此阶段，且该研究没有非强化的对照组，因此不能排除其他因素导致的人群整体血脂下降的可能性。该人群继续随访27年后的结果显示，血清硒浓度不影响血脂水平（P>0.05），但此时失访率已达40%，可能影响了统计检验效能。还需注意的是本研究人群为儿童和青少年，随访的6年正好覆盖了其发育阶段，该阶段会出现TC、HDL-C水平下降[26]和硒营养水平升高[27]的情况，因此也会干扰硒与血脂之间的关联。

一项在中国农村地区进行的前瞻性队列研究中[28]，纳入了140例老年受试者。基线指甲硒浓度为（0.41±0.2) mg/kg，将指甲硒浓度进行四等分位分组，随访7年后发现，与最低四分位组相比，最高四分位组的TC和TG水平分别降低1.11SD(P<0.001）和0.52SD(P=0.004),HDL-C水平增加了0.41SD(P<0.001）。该研究人群总体硒水平相对较低，提示在该种人群中相对高水平的硒营养更有助于血脂的调节。

中国湖北省的一项队列研究中[29]，纳入了1 621名成年居民，基线血浆硒浓度为91.68μg/L，将血浆硒浓度进行四等分位分组。随访3年后发现，相比于最低四等分位组，最高四等分位组的TG、TC、LDL-C和non-HDL-C水平分别高了8.25%(95%CI:1.54～14.96）、5.88%(95%CI:3.13～8.63）、7.37%(95%CI:3.07～11.67）和6.44%(95%CI:2.66～10.21）。该研究人群血浆硒浓度处于相对更适宜的水平，提示在该种人群中相对高水平的硒营养不助于血脂的调节。

虽然部分研究结果提示了在硒营养水平相对较低的人群中，相对高水平的硒营养更有助于血脂的调节。但硒的代谢敏感性个体间差异大，安全范围窄，且硒营养水平与血脂谱之间可能存在U型关系，低硒和高硒都会对血脂产生不利影响[30]，所以还需要更多的人群试验探索人体硒营养水平的最佳界值。

4、硒营养水平与血脂异常相关的随机对照研究

丹麦一项小样本短期RCT研究中[31]，参与者分别接受富硒牛奶（480μg Se/d）、硒酵母（300μg Se/d），硒酸盐（300μg Se/d）和安慰剂干预各1周，中间洗脱期为8周。结果显示短期大剂量补硒对TC、TG、LDL-C、HDL-C水平都没有影响。但干预时间较短，很可能导致干预效果不能及时体现。

丹麦开展的PRECISE试验（一项硒干预预防癌症试验）[32]，将受试者分为安慰剂组、补硒100μg/d组、补硒200μg/d组、补硒300μg/d组，硒补充剂为富硒酵母。干预6个月后，3种剂量的补硒组对血脂水平都没有影响；干预5年，结果也是阴性，提示短期或长期补硒不影响血脂水平。但是，在干预5年的分析中，删除使用降脂药的受试者后，补硒100μg/d可微弱地降低non-HDL-C(P=0.04）和TC/HDL-C比值（P=0.02）。因此，未来RCT研究应注意排除降脂药的干扰。

同样设计的PRECISE试验也在英国人群进行了开展[33]，其分组与干预方式与丹麦相同。补硒6个月后发现，补硒100μg/d组和200μg/d组可显著降低TC和non-HDL-C水平，而补硒300μg/d组对TC或non-HDL-C没有显著影响，但HDL-C水平显著上升，说明补硒剂量超过一定水平时，并不一定改善血脂。丹麦与英国两个试验人群的人种、年龄相似，血脂水平和血硒水平接近，并接受了相同的干预措施，却出现了不同结果，可能存在一些两个研究都未检测的影响因素，且英国研究干预时间只有6个月，还未排除降脂药的干扰，从而影响了两个试验结果的一致性。

2019年的一篇meta分析[34]纳入了19篇RCT研究，用于评估补硒对血脂水平的影响。结果显示补硒可以显著降低TC水平（WMD=-2.02 mg/d L,95%CI:-3.86～-0.17），而对TG、LDL-C和HDL-C水平没有显著影响。亚组分析结果显示，当补硒剂量为200μg/d或TC基线水平>200μg/d L时，补硒可显著降低TC和TG水平。因此，该研究提示在适宜情况下合理补硒可能有助于改善血脂水平。

西班牙一项RCT研究中[35]，评估了富含硒和omega-3多不饱和脂肪酸的乳制品饮食干预的作用，干预组的硒含量比对照组平均高出39.6μg/d，共干预3个月。结果显示，干预组的硒水平从99.8μg/L增加到107.5μg/L(P<0.001），对照组的硒水平从103.1μg/L降至98.6μg/L(P=0.014），两组差异有统计学意义（P<0.001）。而干预组的极低密度脂蛋白胆固醇（very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C）水平下降了2.3 mg/d L，对照组的VLDL-C水平增加了1.9 mg/d L，也差异有统计学意义（P=0.043）。该研究提示此类联合干预可以改善血脂。

伊朗一项小样本RCT研究[36]将参与者随机分成富硒酵母组（200μg/d）、亚硒酸钠组（200μg/d）、安慰剂组，干预8周。结果显示，与安慰剂组相比，富硒酵母组的LDL-C水平显著降低[（82.88±21.79) mg/d L vs.(61.87±16.89) mg/d L,P=0.015]，说明补充富硒酵母有助于改善血脂。但该研究没有测量人群的基线硒状态以及干预后血清中硒的含量，并且干预时间较短，降低了研究的可比性。

伊朗一项探究益生菌与硒联合作用对妊娠期糖尿病患者血脂影响的研究中[37]，将参与者随机分为安慰剂组和联合补充剂组（含硒200μg/d），持续6周。与安慰剂组相比，联合补充剂组显著降低了TG[(14.9±26.4) mg/d L vs.(-16.6±44.4) mg/d L,P=0.005]、TC[(4.5±18.7) vs.(-24.2±29.2) mg/d L,P=0.001]和LDL-C[(-0.2±16.8) mg/d L vs.(-20.8±30.8) mg/d L,P=0.006]。此外，联合补充剂组也上调了PPAR-γ(P=0.003）和LDL受体（P=0.001）的基因表达。体外实验表明，硒可以增强乳酸菌产生的蛋白质的抗氧化活性[38]；另一方面，一些益生菌菌株也能够增加硒的生物利用度[39]。该研究结果表明益生菌和硒的共同补充可能对妊娠期糖尿病患者的脂代谢具有治疗潜力，但仍需要进一步研究以确定二者联合用药的安全性。

综上所述，相比于横断面研究及队列研究，RCT证据等级更高。表2是对RCT的归纳，之前的RCT研究结果提示在适宜情况下补硒有助于改善血脂水平，近3年的RCT不但再次验证了此结果，而且多有其他补充剂联合使用，也发挥出了良好的降脂效果，与前述动物实验结果一致[8,9]。《中国血脂管理指南（2023年）》[43]也提到，降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，能进一步降低动脉粥样心血管疾病的风险，减少降脂药物的不良反应发生率。

表2 硒营养水平与血脂异常相关的随机对照研究  

5、结论与展望

目前硒与血脂相关的人群研究结果存在不一致，可能原因有：研究人群的种族不同，对硒的代谢利用存在差异；其次，不同研究使用了不同的硒补充剂，比如硒酵母和硒酸盐，吸收和生物利用率不同；另外，硒和血脂的关系可能受到人群的基线硒水平、血脂水平、硒补充剂剂量和使用时长、降脂药的使用等因素的干扰；最后还需注意，上述部分RCT研究是以观察其他疾病发生为主要终点的临床试验，对硒与血脂的相关分析是二次分析，会降低研究效力。

因此，基于目前研究的不足之处，未来临床研究可在以下几方面进行改进：（1）鉴于硒与血脂的关系还可能受年龄、性别等影响，例如上述大部分研究的受试人群都是中老年人，补硒对年轻人群的效果未能有较多的结果体现，因此应多关注受试人群的分层分析；（2）由于硒补充剂种类不同，机体对硒的吸收和生物利用等存在很大差异，因此硒在体内的代谢利用也需被积极探索；（3）应检测基线血硒水平和基线血脂水平以及降脂药的使用情况，以排除对结果的干扰；（4)GPx和SEPP1都是重要的功能性硒蛋白，可能比血液硒浓度更能代表机体硒的营养状态，因此未来研究中可多探讨GPx和SEPP1与脂代谢相关指标的相关性以及硒蛋白在多种靶器官或组织中对脂代谢调节的功能和机制，这些研究方向将有助于探究补硒对血脂异常等慢性代谢性疾病的影响，从而最大限度地提高健康效益，同时避免潜在的毒性影响。

综上所述，上述人群研究结果提示在适宜情况（受试人群的硒水平相对较低、或是TC基线水平>200μg/d L、或是补硒剂量适宜——200μg/d、或与其他补充剂联合使用）下合理补硒，有助于改善血脂水平。除此之外，一些孟德尔随机化研究[44,45]也提示了，硒在降低TC、LDL-C水平的有益作用。因此，在未来研究中，仍应积极探索适宜的补硒对血脂的改善作用，为指导临床应用提供依据。

参考文献:

[2]诸骏仁,高润霖,赵水平,等.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中华心血管病杂志,2016, 44(10):833-853.

[4]莫曼秋,潘玲,杨桢华,等.高密度脂蛋白对腹膜透析患者临床转归的影响[J].实用医学杂志,2021, 37(15):1934-1938.

[43]王增武,刘静,李建军,等.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志,2023, 38(3):237-271.

基金资助:辽宁省高等学校创新团队及创新人才支持计划(编号:LR2019075);

文章来源:刘一缘,毛金媛.硒营养水平与血脂异常相关的人群研究进展[J].实用医学杂志,2024,40(13):1889-1894.