世界卫生组织2016年公布全球超过19亿成年人存在超重或肥胖，《2022年欧洲区域肥胖报告》指出超重/肥胖已经达到“流行病”程度[1]。1990—2022年全球成年人肥胖率增长3.5倍，儿童和青少年肥胖率增长4倍多，其中，我国成年女性肥胖率从1990年2.0%增至2022年7.8%,成年男性从0.8%增至8.9%,女童从0.6%增至7.7%,男童从1.3%增至15.2%[2]。此外，糖尿病、脂肪肝、心脑血管疾病等并发症也促使肥胖成为亟待解决的公共卫生焦点[3]。

肥胖是由营养等环境因素和遗传因素共同作用引起的复杂性疾病，可能高度可遗传，而基因-环境交互作用恰好可解释部分肥胖原因[4]。一项瑞典出生队列研究中，后出生人群18岁体质指数(body mass index, BMI)遗传方差明显高于早出生人群，这与前者在致肥胖环境中生活时间更长有关[5]。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是人类基因组序列中调控基因表达的主要变异形式。饮食习惯往往影响肥胖发生风险，而不同遗传背景人群对营养素的摄食行为和能量转化不尽相同，例如人类解偶联蛋白(uncoupling protein,UCP)2基因-866G/A(rs659366)位点GG基因型比AA基因型携带者对能量摄入更敏感[6]。因此了解遗传背景、肥胖易感基因变异对营养素的影响，以深入解释人体肥胖发生的生物学机制和制定新的个性化饮食策略，有助于更好防控肥胖发生发展。

1、肥胖基因

近3年内共有7篇全基因组关联分析研究(genome wide association study, GWAS)或以GWAS为基础进行的关于肥胖易感基因位点Meta分析[7-13]。据统计，上述GWAS已确定750余个肥胖相关基因座，肥胖相关SNPs有3000余个，其中脂肪量(fat mass-associated gene,FTO)、黑皮质素4受体(melanocortin 4 receptor,MC4R)基因与肥胖风险具有因果关系得到大量研究支持，因此可能成为预防治疗肥胖目标。

1.1 常见肥胖易感基因位点

瘦素-黑素皮质素信号通路、中枢神经元信号通路、胰岛素信号通路等路径上基因突变是肥胖风险增加重要因素，如MC4R、瘦素(leptin gene,LEP)等基因；也有一些不明确代谢通路但与人体能量代谢和产热功能相关的基因，如FTO、UCP、锚蛋白重复激酶结构域含1(the ankyrin-repeat kinase domain containing 1 gene,ANKK1)等基因。

1.1.1 FTO基因

FTO基因位于16q12.2,其变异多集中内含子区域，在下丘脑、脂肪组织和骨骼肌中高表达，通过调控饥饿素和瘦素表达比例控制摄食量，与MC4R等肥胖易感基因具有协同作用。FTO基因变异是肥胖发生首要危险遗传因素，是第一个通过GWAS方法发现的肥胖易感基因，也是目前引起不同国家多个人群最强肥胖易感基因[14]。目前发现FTO基因位点至少70个，包括rs9939609、rs17817449、rs3751812、rs1421085、rs9930506、rs8050136、rs7202116、 rs62048402等，其中rs9939609最常见、最重要。

DASTGHEIB等[15]对18项病例对照研究分析，发现FTO-rs9939609 A等位基因携带者肥胖发生风险显著高于T等位基因。与非肥胖患者相比，肥胖患者与rs9939609-AA基因型显著相关，不仅肥胖患者A等位基因频率显著高于非肥胖对照组，而且肥胖患者TA+AA基因型频率也显著高于非肥胖对照组[16]。ANA等[17]对490名巴西成人病例-对照研究，结果显示rs9939609-A携带者表现出较高BMI水平，与严重肥胖易感性密切相关。这与KUBRA[18]、

等[19]在土耳其人群研究结果一致。此外，FTO基因多态性与肥胖发生风险可能因性别有异。在运动干预后，携带rs8050136-A等位基因的男性比非A携带者体重减轻更多，但女性无明显差异[20]。一项玛雅儿童人群研究显示rs1421085和rs9939609变异仅影响女孩肥胖的遗传易感性，而rs8057044变异仅与男孩超重状态相关[21]。

1.1.2 MC4R基因

MC4R基因位于18q22,仅1个外显子，编码G蛋白偶联受体，是中枢神经元信号通路重要基因，与瘦素-黑素皮质素信号通路等协同影响肥胖。目前rs5713122、rs12970134、rs2331841、rs17782313等数十种MC4R基因位点被证实极度肥胖个体(BMI≥32 kg/m2)相关[22]。

DASTGHEIB等[15]发现MC4R-rs17 782 313 T等位基因与更高的肥胖风险相关。另一项纳入1082名参与者的纳斯心血管风险队列研究发现儿童期TT基因型皮褶厚度较低；成年后，CT/CC基因型肥胖几率高于TT基因型携带者，MC4R基因多态性与肥胖相关参数的相关性随着年龄的增长而增强[23]。

1.1.3 LEP基因

LEP基因又称肥胖基因(ob),位于7q31.3,长约20kb, 由3个外显子和2个内含子组成。LEP基因是最早发现的肥胖易患基因，位于瘦素-黑素皮质素信号通路，该基因编码瘦素，仅在成熟的脂肪细胞表达，通过下丘脑的摄食中枢调节体重和体脂，利于降低肥胖发生风险；若携带该基因变异个体则易过度摄食及伴有内分泌功能异常，导致严重摄食亢进及早发性肥胖[24]。

LEP基因鸟嘌呤缺失(D133 G)是第一个被证明可导致能量调控消耗的基因位点。在巴基斯坦家族4代人中，有4人因D133 G突变导致终止密码子提前出现，翻译的蛋白质缩短，因瘦素合成严重不足而引发早发性肥胖[25]。目前该基因研究最广泛的是rs779039位点。ASTA等[23]对纳斯心血管风险队列1082名参与者跟踪研究，他们儿童期该基因变异与皮褶厚度相关，rs7799039-AG基因型皮褶厚度较低；成年后，GG基因型与较高的BMI、腰围和内脏脂肪水平相关，GG基因型男性的BMI、腰围和内脏脂肪水平高于A等位基因(AG/AA)携带者，ASTA等[23]认为LEP基因多态性与肥胖相关参数的相关性随着年龄的增长而增强。

1.1.4 UCP基因

UCP基因编码蛋白位于线粒体内膜，参与能量代谢。其中，UCP1基因为肥胖治疗可能靶点，因为它广泛分布在棕色脂肪组织的线粒体内膜中，能通过UCP1基因表达增加等途径激活UCP1蛋白，后者具有高能量消耗能力[26]。UCP2基因在广泛组织和器官中表达，该基因通过控制能量消耗和游离脂肪酸代谢以及减少线粒体形成活性氧参与肥胖发生过程[27]。

研究最多的UCP2基因位点是启动子区2866 G/A(rs659366)。MAYARA等[27]对巴西187例接受减肥手术患者研究，发现与GG基因型携带者相比，rs659366-AA基因型具有更高BMI和体重，且该相关性可能存在种族差异。JOSE等[28]对1057名欧洲青少年研究，发现两个UCP1基因位点变异(rs6536991、rs2071415)与青少年肥胖相关，其中UCP1-rs6536991位点C等位基因携带者超重发生风险低于T等位基因携带者。

1.1.5 其他基因

ANKK1基因位于11号染色体，编码765个氨基酸构成的蛋白质，该蛋白质起丝氨酸/苏氨酸激酶的作用[29]。FERESHTEH等[30]对伊朗-阿塞拜疆531名参与者进行病例-对照研究，发现TaqIA(rs1800497)-T等位基因携带者比C等位基因携带者肥胖发生率更高。

载脂蛋白5(apolipoprotein 5,APOA5)基因位于11q23染色体，编码载脂蛋白，可调节脂质代谢和脂蛋白水平。APOA5基因超过15种以上不同变体，最常见变异是rs662799位点(T-1131→C)[31]。DANIEL等[31]对1002名墨西哥成人研究，发现rs662799-C等位基因携带者的甘油三酯水平明显高于T等位突变携带者。

味觉受体1型成员2(type II taste receptor cells,T2RCorTAS1R2)基因位于1号染色体，主要在舌头和腭组织表达[32]。GULSAH等[32]对伊斯坦布尔186名成人进行病例-对照研究，发现与A等位基因携带者相比，TAS1R2 rs35874116-G等位基因型携带者的BMI有增加趋势。

肝脂肪酶(hepatic lipase,LIPC)基因位于15号染色体(q21-q23),编码肝脂肪酶，该酶在脂质代谢中至关重要。LIPCrs1800588-C等位基因携带者与较高水平的血脂有关[33]。

生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)基因编码肽类激素蛋白质，在生长、细胞进展和更新中发挥重要作用。研究发现GHR基因缺失可能诱导肥胖症发生[34]。

清道夫受体B类成员1(scavenger receptor class B member 1,SCARB1)基因参与胆固醇细胞转运，其基因型可能影响脂质代谢和细胞脂肪管理，与机体摄取脂溶性化合物有关[35]。

1.2 基因影响营养素摄入对肥胖的影响

不同遗传背景人群存在营养素敏感性差异。有研究发现在高碳水化合物饮食中，南亚人遗传风险评分(genetic risk score, GRS)越高则肥胖发生风险越高，而在高蛋白饮食中，东南亚和西亚人群GRS越高则中心性肥胖发生风险越高[36]。基于个体独特的遗传背景，营养遗传学有助于提供比传统营养学更精确的饮食理论基础。

1.2.1 总能量

肥胖易感基因变异可影响能量摄入。FTO、LEP和MC4R基因变异可能诱导能量摄入量或代谢转化不同进而影响体重[37]。FTO风险等位基因携带者往往倾向于摄入高热量食物、蛋白质或乳脂肪，这会因饱腹感下降出现暴食行为[38],这与另一项前瞻性研究结果类似[39]。一项荟萃分析结果表明每个FTO风险等位基因携带者的总能量摄入比非携带者明显少[40],因此，控制FTO位点有望预防甚至逆转高脂饮食引起的体重增加或肥胖[41]。部分GWAS发现MC4Rrs17782313、rs17700633位点风险等位基因与总能量摄入、饮食脂肪增加相关，其携带者BMI增加更明显[42]。LEP基因参与食欲调节和能量消耗，在健康个体中LEP基因高表达量可导致饱腹感和食物摄入减少[23]。一项GWAS发现MC4Rrs17782313、rs17700633位点风险等位基因与总能量摄入、饮食脂肪增加相关，其携带者BMI往往更高[42]。

UCP2、APOA5基因也可诱导机体对能量限制性饮食或慢性过量喂养的差异性应答。HARRY等[6]对印尼323名健康成年人进行前瞻性队列研究，发现UCP2-rs659366位点GG基因型携带者比AA+GA基因型携带者对能量摄入更敏感，更容易因过量饮食导致体重增加。另一项减肥试验发现AA+GA基因型患者对低能量饮食和运动的减肥效果比GG基因型患者更好[43]。DANIEL等[44]对363名高加索肥胖患者研究，发现地中海模式低热量饮食干预可显著减轻APOA5-rs662799 C等位基因携带者体重、体脂，但对T等位基因携带者没有影响，该结果支持APOA5基因变异能影响个体对营养素代谢反应。

1.2.2 碳水化合物

碳水化合物诱导肥胖效应存在个体差异。有研究发现ANKK1 rsl800497-AA、rsl800544-GG等特定基因型对碳水化合物的反应尤其明显，可能由于rs1800497-AA基因型会减少多巴胺D2受体密度，数目降低需要摄入更多糖与其结合以激活大脑快感，这会诱导食量增加和BMI升高[45]。面食和豆制品分别富含植物蛋白和碳水化合物，APOA5 rs662799-AA基因型携带者过多摄入面食、豆制品会增加肥胖发生风险[45]。人体对复杂碳水化合物消化能力也因基因有异。SI基因(蔗糖-异麦芽糖酶)非AG基因型携带者往往蔗糖吸收率低，AMY基因(编码淀粉酶)缺失则会阻碍淀粉消化能力，明显降低超重和肥胖风险，并且此类代谢紊乱遗传风险会累积[46]。此外，有学者首次发现TAS1R2-rs35874116(Ile191Val)位点变异与甜味敏感性有关，该位点C(Val)等位基因比T(Ile)等位基因携带者甜味敏感性低，因此糖、蔗糖、果糖和葡萄糖体内消耗能力降低，反而导致甜食等碳水化合物摄入量增加进而诱导肥胖发生[47]。这为研究某类味道食物偏好对肥胖的影响带来启示。

肥胖相关基因可能与人体对糖的类型和质量的选择有关。由32个SNPs构成GRS与BMI、体脂质量相关，而含糖饮料摄入量可能强化高 BMI 遗传倾向[48]。相比之下，一项研究发现摄入淀粉可减少AMY1基因拷贝数，AMY1基因拷贝数低可能导致淀粉大量未消化，通过胃肠道运输时供给机体能量减少从而降低肥胖风险[49]。另一项513名儿童研究发现TAS1R2 rs35874116-C等位基因与膳食纤维摄入量较低有关，但基因型与肥胖无关[50]。有研究认为高纤维饮食可能对人体肥胖体征产生积极影响，也可能使与基因变异密切相关的脂质状况恶化，这尚需要更多研究验证[51]。总之，肥胖人群摄入的碳水化合物类型可能受到自身遗传影响，因此评估肥胖易患基因对碳水化合物质量和数量的影响同样重要。

1.2.3 脂肪

不同肥胖易患基因背景的脂肪摄入量效应不同。CELIS-MORALES 等[52]对英国生物库48170名欧洲成人研究，93个SNP构成GPRs与较高BMI相关，总脂肪、SFA、总能量摄入能够强化该关联。FTO基因与总脂肪摄入相关，该基因rs1421085 TC+CC基因型携带者的脂肪摄入量比TT基因型高[53],并且C等位基因与青少年男性和女性的腹部脂肪堆积程度显著有关[54]。此外，与T等位基因携带者相比，APOA2基因-265 T >C位点C风险等位基因的肥胖携带者更易摄入饱和脂肪酸(SFA, saturated fatty acid),高SFA饮食可以协同增加具有特定基因型或风险增加等位基因组合的个体肥胖发生风险，这种基因-饮食相互作用对肥胖影响的机制尚不明确；此外，CC携带者往往会摄入更多高脂肪和高蛋白食物[55]。单不饱和脂肪酸(MUFA,monounsaturated fatty acid)摄入量往往与BMI负相关，LPL、ADIPOQ(编码脂联素)和APOE(编码载脂蛋白E)基因变异可调节腹部肥胖成人在等热量饮食中对MUFA的体脂肪质量效应[49]。坚果富含不饱和脂肪酸，可以与多种不同基因型(如ANKK1基因rs1800497 GG/GA、rs3751812 GG、APOA5基因rs662799 AA)协同作用，帮助女性保持较好体型[45]。rs662799-AG基因型女性食用蛋类会造成肥胖风险增加，吃油炸食品等富含油脂的食物反而利于维持体型，但GG基因型女性吃过多脂肪则易造成脂肪囤积，这可能由于GG基因型会增加血液低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)含量，降低LDL颗粒尺寸、加强氧化低密度脂蛋白含量[45]。因此，减少脂肪摄入和总能量摄入有利于降低个体肥胖遗传风险。

此外，某些类型脂肪味觉敏感性与人体超重或肥胖倾向有关。成瘾易感性相关研究最多基因ANKK1 TaqIA多态性与高油高糖类食物较高消费频率有关[29]。INGRID等[56]对276名墨西哥受试者研究，结果显示TaqI-A1等位基因携带者的的碳水化合物、肉类、油炸食品摄入量均高于A2等位基因。一项伊朗531名参与者的病例-对照研究认为与C等位基因携带者相比，ANKK1-rs1800497位点T等位基因携带者多巴胺受体密度降低，这导致多巴胺过度释放引起个体对高油高糖类食物偏好和过度饮食进而导致体重增加[30]。STEVEN等[29]对希腊101例减肥人群调查也有类似发现。特定基因差异可能会诱导不健康的个人食物偏好，从而导致代谢紊乱，因此了解基因对高遗传风险人群饮食行为的影响，有助于整合个性化的营养遗传策略，避免肥胖和相关并发症。

1.2.4 蛋白质

不同基因背景下，蛋白质摄入对肥胖特征影响不同。经人群饮食评估，MC4R-rs17782313 C等位基因与较高的能量和脂肪摄入量、较低的碳水化合物和蛋白质摄入量以及较高BMI显著相关[23,37]。WOO等[57]对3266名韩国可再生能源协会队列研究显示MC4R-rs662 799 G等位基因和红肉消费第三分位数的携带者代谢综合征发病率高于A等位基因和红肉消费第一分位数携带者，并且与消耗量最低GG基因型组相比，饮食脂肪(%能量)消耗量最高的AG+AA基因型组发生中心性肥胖风险最高[58]。此外，一些学者也意识到蛋白质来源至关重要。较高的总蛋白和动物蛋白摄入量与较高的体脂率显著相关，这种相关性在高遗传风险组的个体关联明显强化，然而植物蛋白摄入量对低遗传风险组的个体有保护作用[59]。赵婧雅等[45]认为摄入足量优质蛋白对保持良好体型很重要，同时鸡蛋来源优于红肉。

1.2.5 其他营养素

维生素(生育酚、叶酸、生物素)、矿物质(锌)和植物化合物(黄酮类、儿茶素)等营养素能够调控人类基因表达。一项西班牙人群研究发现SCARB1-rs5888、UCP2-rs659366和UCP1-rs1800629位点与维生素A(VA, Vitamin A)交互作用可能影响体脂率，这些基因变异协同VA促进机体脂肪代谢更有效，其中SCARB1-rs5888位点T等位基因缺失，与VA摄入量少的个体较高体脂率相关[35]。KWON等[60]对50808名韩国成年人研究发现维生素C、叶酸、维生素B2可以分别强化羧肽酶Q(carboxypeptidase Q,CPQ)-rs59465035、GHR-rs4130113、CRYBB2-rs5760920位点变异与肥胖发生风险的关联。MEHRDAD等[61]发现锰可以预防携带FTOrs9939609风险等位基因成人超重或肥胖发生风险。

2、结语

近几年GWAS已确定750余个肥胖相关基因座、3000余个SNPs, 其中，FTO、MC4R、LEP等基因可能成为预防和治疗肥胖发生发展的有效靶点，深入研究这些遗传背景信息对不同营养素摄入反应导致肥胖发生风险存在差异的作用机制，有助于制定控制肥胖及其并发症个性化饮食建议。

参考文献:

[45]赵婧雅,李辉.遗传背景和饮食习惯协同影响肥胖进程[J].解剖学杂志,2018,41(4):446-451.

基金资助:国家重点研发计划(No.2020YFC2006301);

文章来源:赵夏雨,李岩,卓勤,等.肥胖易感基因对营养素摄入及肥胖发生影响[J].卫生研究,2024,53(04):676-682.