脓毒症易合并心肌受累，其中心肌损伤发生率高达50%以上[1]。心肌损伤是脓毒症相关心脏功能障碍的主要表现形式之一，患者主要表现为血流动力学及心肌力学改变。研究发现，脓毒症相关心肌损害的早期治疗至关重要，如不及时治疗，可在一定程度上增加患者的病死率[2]。艾司洛尔为β肾上腺素受体阻滞药，可竞争儿茶酚胺结合位点，抑制心肌β1受体，起到降血压、降心肌耗氧等作用[3]。老年冠心病患者给予艾司洛尔联合治疗，可改善其心功能及血流动力学，并能减轻其氧化应激反应[4]。本研究旨在观察艾司洛尔注射剂治疗脓毒症相关心肌损害的短期疗效和安全性，及其对血流动力学的影响。

一、材料、对象与方法

1 病例收集

回顾性收集2021年6月至2023年6月厦门大学附属中山医院收治的脓毒症相关心肌损害患者的病历资料。本研究数据经厦门大学附属中山医院伦理委员会批准公开[伦理批号：xmzsyyky伦审第(2024-035)号]。

诊断与入选标准符合《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》[5]中有关脓毒症相关心肌损害的诊断标准。①心电图或(和)超声心动图显示存在异常改变；②年龄≥18岁；③预计生存时间>7 d; ④急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiological and chronic health status score Ⅱ,APACHE Ⅱ)评分≥15分。

排除标准①合并严重肝肾功能损伤患者；②瓣膜性心脏病等结构性心脏病患者；③既往有心脏手术史者；④合并肿瘤疾病晚期患者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥合并免疫缺陷疾病患者；⑦近3个月内有激素或免疫抑制药服用史者。

2 药品与仪器

注射用盐酸艾司洛尔，规格：每支0.1 g, 批号：23302172E1、23305323F5、23304201E9,批准文号：国药准字H20040427,哈尔滨三联药业股份有限公司生产；注射用乌司他丁，规格：每支2 mL/1.0×105U,批号：032309044,批准文号：国药准字H19990134,广东天普生化医药股份有限公司生产。

Premier GEM3000血气分析仪，美国国家仪器实验室产品；S-ICU床旁超声检测仪，美国索诺声公司产品；AU640全自动生化仪，日本Olympus公司产品。

3 分组与治疗方法

将患者按照队列法分为对照组和试验组。2组患者均给予抗感染、营养支持等治疗，对照组在常规治疗基础上给予注射用乌司他丁治疗，药物剂量为乌司他丁2.0×105U+0.9%NaCl 50 mL,静脉注射，tid,共治疗7 d; 试验组在对照组治疗的基础上，给予盐酸艾司洛尔治疗，静脉泵持续静脉注射，初始剂量为0.05 mg·kg-1·h-1,每5 min调整一次用药剂量，注射4 h后将患者心率控制在95 beat·min-1内或较入组前降低20%以上，注意最大剂量需不超过0.2 mg·kg-1·h-1,如在治疗期间心率<95 beat·min-1,则需将用药剂量调整至初始剂量并维持注射(每5 min调整一次);如患者入组时心率<95 beat·min-1,应直接以0.05 mg·kg-1·h-1为维持剂量，静脉泵入24 h(一次性给药)。

4 观察指标与疗效判定

血流动力学指标所有患者均于桡动脉留置导管，并连接监护仪。以脉搏轮廓波形监测2组患者治疗前及治疗7 d后的平均动脉压、心率；并在锁骨下静脉或颈内静脉放置双腔导管监测2组患者治疗前及治疗7 d后的中心静脉压。

心功能于治疗前及治疗7 d后，用床旁超声检测仪检测2组患者的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、心脏指数(cardiac index, CI)、每搏量指数(stroke volume index, SVI)。

心肌损伤指标于治疗前及治疗后7 d, 取2组患者空腹静脉血进行离心处理，用全自动生化仪检测2组患者血清肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase, CK)和肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)水平；用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法测定2组患者血清心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)水平，用双抗体夹心法定量测定2组患者血清氨基末端B型脑钠肽原(N-terminal B-type brain natriuretic peptide, NT-proBNP)和心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein, hFABP)水平。

氧化应激于治疗前及治疗7 d, 用放射免疫法检测2组患者的血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)水平，用ELISA法检测2组患者血清谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione per oxidase, GSH-PX)和晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products, AOPP)水平。

短期疗效以治疗后7 d APACHE Ⅱ评分[6]变化及24 h乳酸清除率、28 d病死率评价艾司洛尔治疗脓毒症相关心肌损害的短期疗效。

安全性评价观察并记录2组患者治疗期间药物不良反应的发生情况。

临床疗效评价临床疗效按文献[7]的方法进行评价，分为显效、有效、无效。显效：临床症状体征消失，心肌酶水平及心电图恢复正常；有效：临床症状体征好转，心肌酶水平明显降低，心电图偶见ST段升高；无效：临床症状体征改善不明显甚至加重，心肌酶水平降低不明显，心电图无改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

5 统计学处理

用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料用

表示，2组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料用率表示，组间比较用χ2检验。

二、结果

1 一般资料

本研究共入组106例，对照组和试验组各53例。2组患者的性别、年龄、心率、原发疾病类型、基础病史、APACHE Ⅱ评分等一般资料比较，在统计学上差异均无统计意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者心功能指标的比较

治疗后，2组患者的LVEF、CI均显著大于治疗前，LVESI均显著小于治疗前，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗后，试验组的LVEF、CI均显著大于对照组，LVESI显著小于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表2。

表12组患者一般资料的比较

3 2组患者心肌损伤标志物水平的比较

治疗后，2组患者的血清NT-proBNP、cTnⅠ、CK-MB及CK水平均显著低于治疗前，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗后，试验组的血清NT-proBNP、cTnⅠ、CK-MB及CK水平均显著低于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表3。

4 2组患者血流动力学的比较

治疗后，2组患者的平均动脉压、中心静脉压均显著高于治疗前，心率均显著低于治疗前，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗后，试验组的中心静脉压显著高于对照组，心率显著低于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表4。

5 2组患者氧化应激的比较

治疗后，2组患者的血清MDA水平均显著低于治疗前，SOD水平均显著高于治疗前，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗后，试验组的血清MDA水平显著低于对照组，SOD水平显著高于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表5。

6 2组患者短期疗效的比较

治疗后，试验组的APACHEⅡ评分显著低于对照组，24 h乳酸清除率显著高于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);治疗后，2组患者的28 d病死率比较，在统计学上差异无统计学意义(P>0.05),见表6。

表22组患者心功能指标的比较

表32组患者心肌标志物水平的比较

表42组患者血流动力学的比较

表52组患者氧化应激的比较

表62组患者治疗效果的比较

7 2组患者的临床疗效评价

治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为88.68%(47例/53例)和69.81%(37例/53例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),见表7。

表72组患者临床疗效的比较 (n,%)

8 安全性评价

试验组治疗期间出现心动过缓1例，对照组治疗期间未出现药物不良反应。试验组和对照组的药物不良反应发生率比较，在统计学上差异无统计学意义(1.89%vs0,P>0.05)。

二、讨论

临床资料显示，心脏是脓毒症最常受累的器官之一；脓毒症在发病过程中，机体可释放大量儿茶酚胺类激素，导致心肌耗氧量增加，并且在外源性补充β肾上腺素的作用下，可加重心肌受损[8]。艾司洛尔是常用抗心律失常药物，可减慢患者心率、提高心肌舒张功能。相关研究指出，对脓毒症休克患者给予艾司洛尔治疗，可以改善患者的心功能，提示其或可应用于脓毒症相关心肌损伤的临床治疗中[9-10]。NT-proBNP、cTnⅠ、CK-MB及CK在临床上常用于评价心肌损伤。NT-proBNP是心脏分泌的由氨基酸残基组成的多肽，是临床用于评价心功能的重要指标。cTnⅠ主要存在于心肌细胞中，当心肌出现损伤时，cTnⅠ在外周血中的表达水平明显升高。CK-MB是心肌细胞中特有的肌酸激酶，主要表达于心肌细胞中，其水平异常升高多见于心肌炎、心肌梗死等疾病[11-12]。本研究结果发现，试验组治疗后的NT-proBNP、cTnⅠ、CK-MB及CK水平均显著低于对照组，说明艾司洛尔可以减轻脓毒症相关心肌病患者的心肌损伤，这或与艾司洛尔可心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1受体有关。APACHEⅡ评分常被用于评估危重症患者的病情严重程度，评分越高表示患者病情越严重。本研究结果发现，试验组治疗后的APACHEⅡ评分显著低于对照组，24 h乳酸清除率显著高于对照组，说明艾司洛尔治疗可以减轻脓毒症相关心肌病患者的病情严重程度，提高治疗疗效，这或与该药物能能够减轻患者心肌损伤有关。

脓毒症可引起患者心脏容量负荷反应差及心肌收缩功能损伤等，从而导致机体血流动力学异常[13]。相关报道指出，对脓毒性休克患者给予艾司洛尔治疗，可以有效改善患者的血流动力学[14]。本研究结果发现，试验组治疗后的中心静脉压显著高于对照组，心率显著低于对照组，提示艾司洛尔可以有效改善脓毒症心肌损伤患者的血流动力学。究其原因可能与艾司洛尔抑制交感神经活性、减少心肌耗氧量等有关[15]。

脓毒症心肌损伤可导致患者出现心肌顿抑，严重时可引发心血管系统崩溃，是脓毒症休克患者最常见的死亡原因之一[16]。LVEF、CI、LVESI是临床上常用的心功能指标，LVEF、LVESI可反映左心室收缩功能，CI能反映心脏泵功能。本研究结果发现，试验组治疗后的LVEF、CI均显著大于对照组，LVESI显著小于对照组，说明对脓毒症相关心肌损害患者给予艾司洛尔治疗，可以改善其心功能，这主要是因为艾司洛尔能抑制心肌β1肾上腺素受体，提高窦房结传导周期。

氧自由基的形成是加重心肌细胞损伤的重要机制。相关研究亦发现，脓毒症心肌损伤的发病机制较为复杂，主要与心肌细胞凋亡、心肌细胞钙稳态失调及氧化应激损伤有关[17]。在正常机体中，外周血SOD及MDA水平处于平衡状态，而在心脏疾病患者中，MDA水平异常升高，超出了SOD对氧自由基的清除能力，导致机体氧自由基水平升高，进而加重心肌细胞损伤[18-19]。本研究结果发现，试验组治疗后的血清MDA水平显著低于对照组，SOD水平显著高于对照组，说明对脓毒症心肌损害患者给予艾司洛尔治疗，可以减轻机体氧化应激反应，这或是该药物能改善患者心功能的作用机制之一。

本研究提示：艾司洛尔注射剂治疗脓毒症相关心肌损害的短期疗效较好，可改善血流动力学，减轻心肌损伤，促进心功能恢复，并能降低机体氧化应激水平，减轻疾病严重程度。

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文章来源:孙瑜婧.艾司洛尔治疗脓毒症相关心肌损害患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(19):2811-2816.