脓毒症是一种由宿主对感染反应失调而引起的全身多器官功能障碍为特征的临床综合征，因其致病率、致死率高、预后差，而成为临床非常棘手的一类疾病[1]。肠道被认为是脓毒症的“始动器官”,其损伤会导致肠道微生物及各种代谢产物迅速进入血液，并对肝脏造成损伤；肝脏受损则会影响其清除细菌和排泄胆汁等功能，进一步破坏肠道屏障[2]。因此，肠道和肝脏间的双向调控(即肠-肝轴)在脓毒症的发展过程中扮演着重要角色。本综述总结近年来对脓毒症中肠-肝轴的相关研究，并基于此对脓毒症的治疗策略进行展望。

1、肠-肝轴

1998年，国际重症外科学专家马歇尔教授首次提出“肠-肝轴”的概念，认为肠道及其微生物群与肝脏间存在相互交流，这种交流依赖于门静脉、胆管系统及体循环[3]。在生理条件下，约有3/4的肠道血液通过门静脉到达肝脏，带来肠道中多种有益的代谢产物和调节介质，以维持肝脏的结构和功能。同时，肝脏可以产生初级胆汁酸和多种生物活性物质，通过胆道系统输送至肠道，调节肠道屏障功能。此外，一些小分子物质也可通过体循环在肠道和肝脏间相互传递，从而形成肠-肝轴[4]。肠-肝轴的正常运转与完整的肠道屏障和肝脏的结构功能密切相关，并被认为是机体营养代谢和免疫的重要基础。

2、脓毒症中的肠-肝轴紊乱

2.1 脓毒症中肠屏障损伤加重肝损伤

机体的肠道屏障主要由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障组成，完整的肠屏障是肠道发挥吸收、分泌和防御等多项生物学功能的重要结构基础。在脓毒症发生时，肠道屏障的完整性被破坏，通过肠-肝轴进一步损伤肝脏。

2.1.1 脓毒症中的肠屏障破坏

肠道的机械屏障主要由肠上皮细胞和细胞间紧密连接组成，可防止肠腔内有害物质进入机体。然而，在脓毒症中由于感染和过度的炎症反应，肠上皮细胞发生广泛死亡，上皮细胞间紧密连接明显减少，导致肠道通透性增加和细菌异位，加重脓毒症中肠道的机械屏障损伤[5]。

化学屏障由黏液、消化液及抑菌物质组成，其中黏蛋白(MUC2)对维持肠道化学屏障完整性至关重要。研究[6]发现，脓毒症小鼠肠道中过度的氧化应激会抑制前梯度蛋白2(anterior gradient-2, AGR2)对MUC2前体的修饰，阻断MUC2成熟，加重肠道黏液屏障损伤。

免疫屏障主要由免疫细胞组成，是肠道识别并抵御病原体的重要防线。然而，在脓毒症小鼠肠道中单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)和细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)表达上调，招募单核细胞和中性粒细胞浸润肠道，产生大量炎症因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等[7],破坏肠道免疫屏障稳态。

肠道的生物屏障主要由肠道菌群构成，通过与病原体竞争黏附位点而抵御病原体入侵。然而，在脓毒症中，由于全身炎症反应、肠道缺血缺氧、营养不良和肠道动力学改变等因素，肠道中的有益菌群减少、有害菌群增加，导致机体的肠道菌群紊乱及菌群代谢产物失调，加重了肠道生物屏障破坏[8]。

2.1.2 脓毒症中肠屏障破坏加重肝损伤

脓毒症中肠屏障破坏使肠道无法正常发挥吸收、分泌和防御功能，进一步通过肠-肝轴而加重脓毒症中的肝损伤。

在脓毒症中肠屏障的破坏会影响其吸收功能，使膳食来源的营养物质和肠道菌群来源的有益代谢物无法通过肠上皮细胞进入门静脉，进而影响肝脏的结构和功能。研究[9]发现，脂多糖(LPS)导致肠上皮细胞中钠-抗坏血酸协同转运蛋白1/2(sodium-ascorbate cotransporters 1/2, SVCT 1/2)表达下调，机体无法正常吸收维生素C。缺乏维生素C会增加门静脉LPS含量，促进肝脏炎症反应，加重肝损伤[10]。同时，脓毒症小鼠肠道中锌转运蛋白(Zrt and Irt like protein 14, ZIP14)下调，导致机体发生低锌血症，促进肝脏脂质累积并损伤肝脏[11]。也有研究发现，脓毒症患者中肠道菌群的有益代谢产物格拉司琼与血浆谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平呈明显负相关[12]。因此，脓毒症中，肠道吸收功能受损使机体无法获得必要的营养物质，进而损伤肝脏。

此外，在脓毒症中由于肠屏障受损，使肠上皮细胞分泌激素减少，通过肠-肝轴而影响肝脏功能。研究[13,14]发现，在脓毒症小鼠的肠道中，肠上皮细胞分泌的成纤维细胞生长因子19、胰高血糖素样肽明显减少。而外源性补充这些激素则可减少肝脏内调节性T细胞(Treg)数量[15],减轻肝脏氧化应激[16],从而改善脓毒症小鼠的肝脏损伤。肠道上皮细胞分泌的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL3)可结合并降低体内LPS水平。然而，在脓毒症中，肠道屏障破坏导致HDL3分泌减少，使门静脉中LPS浓度明显增加，进而激活肝脏内Kupffer细胞并导致剧烈炎症反应及严重肝脏损伤[17]。因此，脓毒症中肠道分泌功能的破坏也会导致肝损伤。

另外，在脓毒症中，肠屏障破坏会损伤其防御功能，导致大量损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)和病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)通过门静脉及淋巴系统到达肝脏，不仅直接损伤肝内多种细胞，还可激活肝脏中免疫细胞并产生大量炎症因子，进一步加重脓毒症中的肝功能障碍。研究[18]发现，在脓毒症中，肠道的MUC2表达明显减少，影响肝脏中硬脂酰辅酶A去饱和酶活性，导致肝脏中细菌数量增加和肝损伤。此外，在脓毒症中，肠道菌群紊乱会导致有害菌群数量增加，破坏肠道防御功能并损伤肝脏。研究[19]发现，脓毒症患者的粪便中致病微生物巴氏杆菌与血清中AST呈明显正相关。而将脓毒症导致的死亡小鼠粪便移植到健康小鼠体内时，健康小鼠会出现更严重的肝损伤[12]。因此，脓毒症中肠道防御功能的破坏参与了脓毒症肝损伤。

2.2 脓毒症中的肝损伤促进肠屏障破坏

肝脏是机体非常重要的器官，参与免疫、代谢、凝血等多项重要的生物学功能。在脓毒症中，由于细胞死亡、炎症风暴及血液学改变，肝脏的生物学功能受到影响，进一步通过肠-肝轴加重脓毒症中肠屏障破坏。

2.2.1 脓毒症中的肝损伤

在脓毒症中，肝损伤主要由细胞死亡、炎症风暴和血液学改变等多种因素共同引起。

肝细胞是肝脏的实质细胞，参与肝脏多种生理功能，其死亡是脓毒症中肝损伤的重要机制。研究[20,21,22,23]表明，脓毒症小鼠肝细胞存在多种细胞死亡方式，包括细胞凋亡、细胞焦亡、坏死性凋亡及铁死亡，这些细胞死亡方式共同参与脓毒症中的肝损伤。

此外，脓毒症时，肝脏免疫细胞异常活化，产生大量炎症因子(IL-6、TNF-α等),通过诱导肝脏内多种细胞死亡，减弱肝脏清除细菌及LPS的能力，刺激肝细胞合成大量急性期蛋白，抑制肝细胞中的氨代谢及尿素循环，促进肝窦微血栓形成，影响血小板清除，最终导致脓毒症中肝脏的结构和功能紊乱[24,25,26,27,28,29]。

血液学改变也是引起脓毒症中肝损伤的重要原因，由此引发的缺氧性肝炎是脓毒症中肝损伤的重要表现。研究[30,31,32,33]表明，在脓毒症小鼠的肝脏中存在血小板干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)的异常激活、血管性血友病因子累积以及瞬时受体电位通道(transient receptor potential cation channel subfamily M, member 7, TRPM7)介导的肝脏内皮功能障碍，通过诱发脓毒性血栓形成，进一步加重脓毒症中肝损伤。

2.2.2 脓毒症中肝损伤加剧肠屏障破坏

在脓毒症中，肝损伤会影响其免疫、凝血和代谢等多项功能，并通过肠-肝轴加重肠屏障损伤。

脓毒症导致的肝损伤会影响其免疫和凝血功能，通过肠-肝轴加重肠屏障损伤。在脓毒症中，肝脏细胞死亡会释放大量DAMPs, 不仅激活肝脏免疫细胞产生炎症因子，还通过肠-肝轴进入肠道，破坏肠免疫屏障。同时，脓毒症中肝细胞死亡导致LPS结合蛋白合成减少，循环中LPS浓度升高，进而损伤肠屏障。此外，脓毒症中肝功能障碍还会影响其合成及储存凝血因子的能力[34],通过促进全身微循环障碍，导致包括肠道在内的多器官损伤。

胆汁代谢是肝脏重要的生理学功能，也是肠-肝轴的重要组成部分。胆汁的主要成分包括胆汁酸、胆红素等。肝细胞产生的初级胆汁酸通过多重耐药蛋白2(multidrug resistance protein 2, MRP2)排入胆道，并进入肠腔，在肠道菌群的作用下转化为次级胆汁酸。绝大部分的次级胆汁酸被肠上皮细胞重新吸收后，通过门静脉返回至肝脏，在肝细胞中被代谢后，再次以初级胆汁酸的形式排入肠道，形成胆汁酸的肠肝循环[35]。胆汁酸参与调节肠屏障系统。在脓毒症合并肝损伤患者中，MRP2表达下调，导致循环中胆汁酸水平增加，肠腔中胆汁酸减少，从而破坏肠上皮细胞中法尼酯X受体(farnesoid X receptor, FXR)调控的肠屏障稳态，引发以肠黏膜萎缩和肠道菌群紊乱为特征的肠屏障破坏[36]。

除胆汁酸外，胆红素也通过肠-肝轴进行交换。非结合胆红素与血清蛋白结合后经血液循环到达肝脏，在肝细胞内形成结合胆红素。部分结合胆红素通过胆管系统排入肠道，被肠内细菌还原成尿胆原。大部分尿胆原以粪胆原的形式从粪便排出，只有小部分尿胆原被肠黏膜吸收后经门静脉回流至肝脏，并在此转化为结合胆红素，形成胆红素的肠肝循环[37]。已有研究[38]发现，脓毒症患者的血清总胆红素水平与肠道菌群紊乱具有相关性。但未来仍需进一步探究胆红素与脓毒症肠损伤间的相关性和具体的作用机制。

3、靶向肠-肝轴在脓毒症中的治疗策略

脓毒症是一项备受关注的公共卫生问题，但由于其致病机制的复杂性，目前尚无有效治疗策略。肠道和肝损伤在脓毒症中发挥重要作用，且二者可以通过肠-肝轴相互影响，进一步加重脓毒症中以肠道、肝脏为代表的多器官损伤。因此，调节肠-肝轴可能成为治疗脓毒症的潜在策略。

3.1 调节炎症反应

炎症反应异常通过影响肠-肝轴而加重脓毒症。既往研究认为，脓毒症与免疫炎症的异常激活相关，因此出现许多抗炎的治疗策略，然而，由于脓毒症进程中往往伴随着促炎、抗炎反应的双重激活，单一的免疫疗法无法达到治疗效果。基于此，有学者[39]提出，体外血液净化可能成为治疗脓毒症中炎症反应异常和内毒素蓄积的潜在策略，通过吸附、过滤等方式去除患者血液中的致病物质，从而改善机体肠道和肝脏的结构和功能，恢复肠-肝轴。目前在脓毒症中有潜在治疗价值的血液净化装置包括细胞因子吸附过滤器、LPS吸附柱、细胞因子吸附柱等，这些装置可去除体内过多的炎症因子和内毒素，从而改善全身多器官功能。一项荟萃分析纳入13项使用血液净化的随机对照试验[40],发现血液净化治疗可明显降低脓毒症患者病死率，并缩短其在重症监护病房(ICU)中的住院时间。这项分析表明血液净化疗法在脓毒症中的潜在治疗作用，但考虑到血液净化疗法是一项有创操作，仍需进一步的随机对照试验来确定体外血液净化的益处及其面向的特定患者群体。

3.2 调节肠道菌群

调节肠道菌群也被认为是治疗脓毒症的重要方式，通过修复肠屏障而恢复肠-肝轴稳态，进而改善脓毒症。其措施包括：补充益生菌/合生元、粪便移植、选择性肠道去污等。一项荟萃分析[41]比较了益生菌/合生元在危重患者中的治疗效果，结果发现，使用益生菌/合生元可明显降低呼吸机相关性肺炎的发生率，但单纯给予益生菌并不会影响患者病死率和感染发生率；相反，仅给予合生元可明显降低感染的发生率，提示合生元在降低危重患者感染风险方面较益生菌更有效。另一项回顾性研究[42]发现，在23 015例ICU中心静脉置管的患者中，有86例出现益生菌相关的中心静脉置管血流感染(0.37%),且感染患者病死率明显升高；而未接受益生菌治疗的队列中发现零感染，提示益生菌治疗会有潜在感染风险。粪便移植在治疗抗菌药物耐药的艰难梭菌感染中体现出优越的治疗效果，但在脓毒症及危重患者中的相关临床研究较少，无法判断其在脓毒症中的治疗效果，因此需要进一步临床研究加以验证。选择性肠道去污是利用抗菌药物选择性地清除肠道中的致病微生物的方式，被认为可以预防ICU中获得性细菌感染，同时降低ICU中接受机械通气患者的死亡风险[43],然而，使用这种方法仍需考虑耐药菌的发生率。总之，尽管调节肠道菌群可能成为治疗脓毒症的潜在策略，但在临床应用时仍需进行全面评估以避免不良事件的发生。

3.3 肠内营养

肠内营养通过直接向肠道补充营养物质，促进肠道吸收功能的恢复，并维持肠-肝轴稳态，从而改善脓毒症。相较于菌群疗法，肠内营养对脓毒症患者具有更高的安全性和更大的益处，然而，现有的随机对照试验异质性较大。Patel等[44]发现，相比于延迟肠内营养(入住ICU后48 h),早期肠内营养(入住ICU后16 h以内)的脓毒症患者住院时间明显缩短，脱机时间明显延长，提示早期肠内营养对脓毒症患者的有效性；Sun等[45]发现，入院后24～48 h给予目标营养热量(25 kcal/kg)的60%,可改善脓毒症患者的肠屏障功能，反映了早期中度肠内喂养不足对脓毒症患者的潜在有效性。相反，Ortiz-Reyes等[46]发现，对于感染性休克患者，早期肠内营养(入住ICU后48 h内)和延迟性肠内营养(入住ICU后48 h后)在28 d病死率和60 d病死率中差异无统计学意义；Reignier等[47]发现，对于ICU中休克患者，肠内营养和肠外营养并不会影响其病死率。尽管如此，考虑到早期肠内营养可以尽早恢复肠道结构和功能，因此指南[48]推荐，对于血流动力学稳定的患者，应尽早(24～48 h)启动肠内营养。除使用时机外，肠内营养的组分也会影响脓毒症患者预后。其中，谷氨酰胺是一种重要的营养补充剂，在多项动物实验中已被证实，可改善脓毒症小鼠的肝肠损伤。然而，最近的指南[49,50]并不建议在脓毒症儿童/非烧伤创伤的ICU成人患者中补充谷氨酰胺，其原因可能在于现有的随机对照试验无法充分证明谷氨酰胺的肠内补充对临床患者的有效性，因此仍需更多的大型临床研究加以验证谷氨酰胺的疗效。需要注意的是，在进行肠内营养前要对患者的营养耐受情况进行评估，不耐受的患者建议使用肠外营养支持治疗。总之，尽管肠内营养对于改善脓毒症患者的预后具有重要意义，但临床上仍需对患者进行个体化评估，以确保其最佳的治疗效果和安全性。

综上所述，肠-肝轴在脓毒症中扮演重要角色。脓毒症中多种致病机制参与肠道损伤，通过影响其吸收、分泌和防御功能而损伤肝脏。而脓毒症中肝脏的损伤，会影响其代谢、免疫和凝血等多项功能，进一步加剧肠道屏障损伤。因此，肠-肝轴在脓毒症的进程中发挥重要作用，调节肠-肝轴成为治疗脓毒症的潜在策略。目前，与肠-肝轴相关的治疗方法包括血液净化、调节肠道菌群及肠内营养。这些治疗方式在一定程度上展现出对脓毒症患者的治疗价值。然而，由于缺乏充分的证据支持，这些策略在脓毒症中的有效性需进一步的前瞻性随机对照研究加以验证。

参考文献:

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基金资助:江苏省医学创新中心项目(CXZX202217);

文章来源:康佳琪,吴磊,陈军,等.脓毒症中肠-肝轴紊乱的发生机制和干预措施研究进展[J].中国急救医学,2024,44(06):542-547.