乳腺癌是全球范围内女性发病率最高的恶性肿瘤[1]。2019年1月,美国肿瘤学会发布了最新一期全国癌症统计数据,报告指出,预计2019年美国将有27万左右的新发乳腺癌病例,占所有女性肿瘤疾病的30%。我国乳腺癌发病率低于美国等发达国家,但呈逐年递增态势,2015年全国肿瘤登记中心统计数字显示,乳腺癌发病率高达268.6/10万人,较2014年数据41.82/10万涨幅15.6%[2]。随着人们健康意识的提高,乳腺癌早期诊断率和治愈率不断上升,5年存活率逐年上升至89%[3],尽管生存率提高,乳腺癌患者仍遭受由疾病或治疗因素引起的一系列症状和压力源,主要体现在生理、心理和社会的影响。不仅面临术前的复发恐惧,而且承受着术后乳房缺失、术区瘢痕及乳房不对称等身体形象改变导致的焦虑、抑郁等心理疾病。术后化疗也会导致女性脱发、恶心、乏力;放疗使得术区皮肤干燥、灼热等反应。由于近年来新的化疗药物的研制和推广,乳腺癌的治疗取得了很好疗效,同时也产生了如心功能下降、瘢痕形成、睡眠形态紊乱等症状,尤其是癌因性疲乏等一系列副作用。患者在承受生理、心理双重打击的同时,也存在婚姻调适[4]、生殖决策[5]、夫妻之间的不确定性及性健康沟通的交集等[6]。越来越多的证据表明,行为干预可能有效减轻正在接受治疗的癌症患者的疲劳[7,8,9]。疲劳是癌症幸存者参与锻炼计划的主要障碍之一。运动被证明是可有效提高患者生命质量的有效措施。运动疗法包括步行、跑步、太极拳、有氧健身操、瑜伽等[10,11]。运动可有效提高乳腺癌幸存者心肺功能、减轻癌因性疲乏和抑郁焦虑心理症状[12]、缓解关节功能障碍和上肢淋巴水肿症状[13]。美国运动医学会(ACSM)在2011年发布的运动指南中指出,成人应每周5d,每次30min进行适当的运动,尤其是有氧运动对乳腺癌患者的癌因性疲劳疗效有促进作用[14]。随着年龄的增长,乳腺癌的发病风险逐年增高,本研究旨在采用Meta方法定量评价行为干预对提高乳腺癌患者生理、心理结局的效果。

1、资料与方法

1.1检索策略

本研究通过计算机检索中文/英文公开发表的随机对照试验,以英文关键词“breastcancer、aerobicexercise、breastneoplasm、breastcarcinoma、breasttumor、exercise、survivor、rehabilitation、qualityoflife、fatigue、asthenia”“resistancetraining、swimming、running、jogging、walking、yoga、sports、cycling、physicalactivity、aerobics、TaiJ、QiGong”“review、Meta-analysis”检索Cochranelibrary(1998年1月至2019年12月)、PubMbed(1950年1月至2019年12月)、WebofScience(1950年1月至2019年12月)、Medline(1950年1月至2019年12月),中文关键词以“乳腺癌、肿瘤、癌、瘤”“有氧运动、运动、瑜伽、太极拳、跑步、游泳、气功”“生命质量、生活质量、癌因性疲乏”“系统评价、Meta分析”检索、中文期刊全文数据库(1990年1月至2019年12月)、万方数据库(1990年1月至2019年12月)、重庆维普数据库(1990年1月至2019年12月)。

1.2研究设计

根据CochraneHandbook(2011)及PRISMA声明(2009)进行设计实施,注册号(NO:CRD42020192680)。

1.3研究对象

纳入标准:(1)研究对象:包括女性乳腺癌患者(18～70岁)、病理诊断确诊为乳腺癌及进行运动治疗的乳腺癌患者;不限制病程、种族、国籍。(2)干预措施:①试验组进行行为干预(有氧运动、阻抗运动、身心运动、混合型、瑜伽、太极拳);②对照组进行常规护理或其他类型的护理措施(教育+支持疗法);同期未参加有组织有氧运动的乳腺癌患者;试验组结束后参加运动。(3)结局指标:①主要结局指标:综合结局指标(癌因性疲乏、生活质量);②次要结局指标:生理结局指标(睡眠质量、疼痛),心理结局指标(焦虑、抑郁)。(4)研究类型:随机对照试验。排除标准:(1)复发或转移的乳腺癌患者;(2)研究对象中包括其他癌症患者的随机对照试验;(3)研究类型不明或为病例对照/队列研究;不能提供有效数据的文献;(4)文献类型为消息、稿约、综述正文通知、会议报告、系统评价计划书、重复发表、不能下载全文的。

1.4偏倚风险评估

双人根据Cochrane5.1.0版独立完成数据质量评价。分别从选择偏移、实施偏移、测量偏移、失访偏倚、报告偏移、其他偏移。根据上述标准进行评价与讨论,达成共识后形成最终纳入还是剔除该文献的决定,意见不统一交由第三方判断后决定是否纳入。

1.5证据质量及推荐等级

基于Meta分析结果,应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量及推荐等级。证据质量分级为:HIGH、MODERATE、LOW、VERYLOW。推荐等级分为“强推荐”和“弱推荐”,同时采用9级评分法判断结局重要程度。

1.6资料提取

浏览文献题目摘要后得出需要纳入的文章,进行文章通篇阅读后进行资料提取,通过Excel表进行归纳。主要内容包括:一般资料(作者、国家、发表年份)、样本量、干预/对照措施、干预时间、运动内容/时间/方式、结局指标、测评工具。

1.7资料分析

采用Stata14.0软件对资料进行Meta分析[15]。①合并效应量:连续性变量选择均数、标准差分析;等级变量转换为二分类变量后对百分数进行分析。②异质性检验:通过χ2检验确定文献的异质性,若P>0.1,I2<50%,选择固定效应模型;P≤0.1,I2≥50%,采用随机效应模型;若存在明显异质性或无法判断异质性来源,则只进行描述性分析。③敏感性分析:排除文献质量低的研究,剔除判断标准不明确的研究,删除样本量小的研究后再判读结果。④发表偏倚:采用漏斗图显示不同文献的研究结果及Meta分析的研究结果,对文献≥10个进行纳入分析[16,17]。

2、结果

2.1纳入研究的一般情况

初检出相关文献18130篇,其中中文1800篇、英文16330篇。剔除重复发表和交叉的文献及明显不符合纳入标准的文献14800篇。经阅读文题和摘要,再排除病例/队列研究、系统评价或Meta分析后,纳入142篇,排除无明显结局指标的研究及无法获得全文的文献,最终纳入16篇随机对照研究,其中中文2篇,英文14篇。共包括试验组811例患者,对照组773例患者。见表1。

2.2纳入文献质量评价结果

根据质量评价标准对随机对照研究进行质量评价和分级[17]。纳入的16篇文献中,12篇[18,19,20,21,22,23,24,25,26,28,30,32]描述了随机分组方法,均报告退出/释放情况,并对患者进行了有计划的随访。均比较了研究对象的性别、年龄等基线资料。结果显示试验组和对照组的基线资料具有可比性(P>0.05)。由于有氧运动很难做到患者、干预者的盲法,故只包括评价者单盲。因此,各种偏倚都可能影响随机对照试验的结果。文献质量见表2。

表1纳入研究的一般情况

表2纳入研究质量评价(Cochrane手册-5.1.0版)

2.3行为干预在乳腺癌患者中应用的综合指标

2.3.1癌因性疲乏

纳入的5篇研究[18,19,20,27,29]全部使用了癌症疲乏量表(CFS)[34],本研究选用总疲乏得分。(1)Q检验:(Q=28.70、I2=61.7%、P=0.006)选择随机效应模型。(2)合并效应量:根据监测的时间分为基线、1～24w的测量亚组进行分析,提取了不同时间连续性变量的结局指标,并采用SMD值进行分析,Meta分析汇总结果显示:干预8w的王国妃[18]与Do等[29]研究结果SMD=-0.52,95%CI(-0.85,-0.18),王国妃[18]干预12wSMD=-1.19,95%CI(-1.69,-0.68),结果显示不包含0,表示合并效应量有统计学意义。吴兰[19]干预后的研究结果[SMD=-0.67,95%CI(-1.17,-0.17)]不包含0,差异有统计学意义。其余干预时间(1w、4w、6w、6个月)差异无统计学意义(P>0.05),见图1。

如图2漏斗图显示,漏斗图不对称,说明直接比较Meta分析可能存在发表偏倚,图中散点集中在底部,且有5个研究落于漏斗图之外,考虑为小样本研究较多的影响。Egger定量结果为P=0.840,95%CI=-13.80,11.45,故此研究不存在发表偏倚,建议采用大样本研究进行补充讨论。

敏感性分析显示,研究总合并效应量95%CI(-0.512～-0.226),王国妃[18]研究中95%CI(-0.435～-0.135),估计值落于总效应量95%CI以外,需进一步查看此项研究。

2.3.2生命质量

纳入的研究选用乳腺癌生存质量测定量表(FACT-B,V4.0)[35]和(EORTCQLQ-BR23),生命质量采用连续性变量指标进行分析。Q检验显示,Q=101.42,I2=77.3%,P=0.000,选择随机效应模型。因异质性较大,进一步通过亚组分析查看来源。合并效应量:通过亚组分析显示第4次化疗SMD[0.69,95%CI(0.23,1.14),P=0.003];第6次化疗SMD[1.45,95%CI(0.92,1.99),P=0.000];POST-SMD[1.04,95%CI(0.08,1.99),P=0.033];12wSMD[0.29,95%CI(0.10,0.49),P=0.003];24wSMD[0.35,95%CI(0.07,0.63),P=0.015];2wSMD[0.87,95%CI(0.33,1.42),P=0.002];4wSMD[1.20,95%CI(0.61,1.79),P=0.000],不包括0,提示有统计学意义,对照组的评分优于试验组[36],见图3。

图1癌因性疲乏森林图

图2癌因性疲乏漏斗图

图3生命质量森林图

Egger定量结果显示,P=0.001,95%CI=1.82,6.08,提示有发表偏倚,漏斗图显示散在的小样本研究较多,有8个研究落在漏斗图外,提示有发表偏倚,导致漏斗图4呈现偏移。

图4生命质量漏斗图

敏感性分析显示,研究总合并效应量95%CI(0.307～0.466),Dieli-Conwright等[25]研究中95%CI(0.272～0.434),估计值落于总效应量95%CI以外,需进一步查看此项研究。

2.4行为干预对提高乳腺癌患者生理结局的效果评价

2.4.1PSQI

图5所示,Q检验显示,Q=12.83,I2=53.2%,P=0.01,选择随机效应模型。睡眠质量纳入的研究采用PSQI量表进行分析,结果显示基线具有可比性,总的分析结果SMD=-0.26,95%CI(-0.46,-0.05),P=0.013,第4次、6次化疗及干预后差异有统计学意义。因纳入研究<10篇,所以不做漏斗图分析。Egger定量结果显示P=0.151,95%CI=-7.06,1.44,提示无发表偏倚。

图5PSQI森林图

敏感性分析显示,研究总合并效应量95%CI=-0.365～-0.105,Rogers等[31]研究中95%CI(-0.436～-0.137),估计值落于总效应量95%CI以外,需进一步查看此项研究。

2.4.2疼痛

图6所示,Q检验显示,Q=21.39,I2=57.9%,P=0.011,选择随机效应模型。Meta分析结果显示,SMD=-0.20,95%CI(-0.40,-0.01),P=0.039,差异有统计学意义。其中吴兰[19]研究显示,干预后SMD=-0.67,95%CI(-1.17,-0.17),P=0.009;Do等[29]研究显示,干预4wSMD=-1.21,95%CI(-1.80,-0.62),P=0.000。Egger定量结果显示,P=0.111,95%CI=-5.75,0.72,定量检验无发表偏倚,漏斗图显示散在的小样本研究较多,有2个研究落在漏斗图外,提示有发表偏倚,导致漏斗图7呈现偏移。

图6疼痛森林图

图7疼痛漏斗图

敏感性分析显示,研究总合并效应量95%CI(-0.295～-0.060),Do等[29]研究95%CI(-0.2376～0.002),估计值落于总效应量95%CI以外,需进一步查看此项研究。

2.5行为干预对提高乳腺癌患者心理结局的效果评价

2.5.1焦虑

Q检验显示,Q=12.83,I2=53.2%,P=0.01,选择随机效应模型。如图8可见总的焦虑结局指标SMD=-0.204,95%CI(-0.385,-0.024),P=0.027,差异有统计学意义。其中8wSMD=-0.661,95%CI(-1.117,-0.205),P=0.005],12wSMD=-0.440,95%CI(-0.811,-0.069),P=0.020,不包含0,试验组优于对照组。提示瑜伽进行8w和12w的干预对改善乳腺癌化疗患者生理、心理和精神状态起到积极作用。Egger定量结果显示P=0.035,95%CI=0.74,14.70,定量检验存在发表偏倚。

图9显示剪补前的固定效应模型logrr值为-0.204,95%CI(-0.38～-0.02);随机效应模型的logrr值为-0.152,95%CI(-0.44～0.14),剪补叠代后logrr为-0.38,95%CI(-0.69～-0.06),剪补后95%CI有意义,迭代过程以diff=0结束,最终确定的缺失文献数量为3,消除发表偏倚后,漏斗图中心位置右移,下图中方块点为其补充点。需再补充3个有效研究可使偏倚纠正。

图8焦虑森林图

图9焦虑剪补图

2.5.2抑郁

Q检验显示,Q=6.09、I2=50.7%,P=0.03,选择随机效应模型。图10所示,Vadiraja等[26]研究结果SMD=0.99,95%CI(0.48,1.51),P=0.001,不包含0,差异有统计学意义。Egger定量结果显示,P=0.890,95%CI=-20.66,23.24,定量检验无发表偏倚,与对照组相比,瑜伽组自我报告的焦虑、抑郁和压力感知水平显著降低。

图10抑郁森林图

图11剪补前的固定效应模型logrr值为-0.13,95%CI(-0.32～0.05),随机效应模型的logrr值为-0.12,95%CI(-0.69～0.44),剪补叠代后logrr为-0.31,95%CI(-0.49～-0.13),剪补后95%CI有意义,迭代过程以diff=0结束,最终确定的缺失的文献数量为1,消除发表偏倚后,研究中小样本研究较多,漏斗图中心位置右移,下图中方块点为其补充点。需再补充1个有效研究可使偏倚纠正。

2.6GRADE证据等级评价

本研究有3个结局指标,分别为3个指标层级:综合结局指标、生理理结局指标、心理结局指标。项为中等质量、项为低质量,每个结局的GRADE系统证据级别及升、降级原因,见表3。

图11抑郁剪补图

表3GRADE证据概要表

3、讨论

本研究中纳入的综合指标分别为癌因性疲乏和生命质量。癌因性疲乏Meta结果显示,进行8w的早期瑜伽干预[37]和接受早期多模式康复计划(包括有氧和加强练习与自行车和手臂运动和步进机及其他强化练习,其中包括橡筋带和普拉提阻力训练和核心稳定性练习)可以有效降低乳腺癌患者的疲乏指数[38];同时吴兰[19]研究表明,乳腺癌患者3个月的健身气功八段锦练习,每周至少5次,每次练习时间不少于30min,主要在疲倦和疼痛两方面改善效果最好。邹凌云等[3]进行12项病例对照研究共1014例乳腺癌化疗患者的癌因性疲乏Meta分析结果显示,有氧运动可以有效改善乳腺癌患者化疗引起的CRF,尤其在亚洲人群中表现更为明显,与本研究结果一致。通过生命质量Meta分析结果表明,实施不同的行为干预对乳腺癌术后妇女的生活质量有显著影响。普拉提行为干预计划与合理的呼吸组合、力量和伸展运动对提高乳腺癌患者的生活质量有很大帮助。使用特殊瑜伽运动可有效增加肩关节活动范围、平衡和伸展,有助于改善身体、功能、社会/家庭、情绪健康领域及乳腺癌幸存者的手臂子量表及抵抗力和柔韧性训练。裘佳佳等[39]研究发现,有氧运动对提高乳腺癌康复期患者整体生命质量有显著作用,与本研究结果一致。

本研究纳入的生理指标包括PSQI总分、疼痛、体像改变。PSQI总分Meta分析结果显示行为干预的与常规护理相比,体力活动行为改变干预显著改善了3个月和6个月时的感知整体睡眠质量。刘丽娜等[40]研究结果表明,观察组干预后疲乏量表评分与PSQI评分均低于对照组,运动干预可以有效缓解乳腺癌化疗患者术后睡眠质量,与本研究结果一致。睡眠不佳是主要治疗乳腺癌幸存者常见的重要问题,值得在未来的研究中多加关注。疼痛Meta分析结果显示,多模式康复计划还能减轻疼痛和疲乏,改善症状,尤其是癌症康复患者的乳房和手臂症状。体像改变Meta结果说明行为干预对体像改变的影响没有意义。叶星鳞等[41]研究发现观察组患者干预后在躯体疼痛、精力、情感职能和生理功能等8项生活质量方面的评分均高于对照组患者,与本研究结果一致。

焦虑、抑郁是与癌因性疲乏和生存质量密切相关的重要因素,焦虑Meta分析结果显示进行8w和24w的瑜伽干预对改善乳腺癌化疗患者心理和精神状态起到积极作用,所以瑜伽可以作为处理乳腺癌疾病和疾病治疗相关副作用的临床干预方法,尤其以集体干预最为重要,可以显著提高患者的依从性。焦虑和抑郁均可导致患者将癌症视为一种威胁,增加对躯体症状的关注,并导致厌恶症状,从而影响治疗相关痛苦。抑郁Meta分析结果显示,与对照组相比,瑜伽组抑郁指数幅度更大,支持了瑜伽项目的减压益处。有研究[41]发现观察组术后3个月时焦虑自评量表评分显著降低,与本研究结果一致。

本研究结果证实,通过瑜伽干预产生了更好的社会/家庭幸福感。在3个月和6个月时,身体活动干预显著降低了感知的整体睡眠功能障碍,同时瑜伽练习可以减少焦虑和抑郁[42]。坚持健身气功八段锦锻炼对乳腺癌内分泌治疗期患者的生命质量具有显著的改善作用,且锻炼的次数越多,改善的效果越好。有针对性的柔术干预可以通过提高生活质量和情绪功能[43],减少疲劳,支持乳腺癌幸存者的福祉;还可以通过改善和稳定乳腺癌患者的体力活动水平来增强身体恢复。干预12w后,肚皮舞对参与研究女性提高了女性气质和信心。

本研究的局限性:纳入的文献仅为随机对照试验,建议今后能扩大样本量和多种研究方法文献进一步深入研究。且国内的相关研究存在质量等级低,数量有限等局限[44]。期望在今后进一步研究针对不同人群的行为干预措施,需要更大规模的以标准行为方法为对照的随机对照试验来验证本研究Meta分析结果。

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