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不同剂量吡非尼酮防治食管癌放射性肺损伤的临床观察

2024-08-19 40 上传者：管理员

摘要：目的探讨不同剂量吡非尼酮防治食管癌放疗放射性肺损伤的疗效与安全性。方法 73例食管癌患者随机分为2组，其中400 mg剂量组41例采用同步放化疗联合吡非尼酮1200 mg/d治疗，200 mg剂量组32例采用同步放化疗联合吡非尼酮600 mg/d+安慰剂6粒/d治疗；随访1年，比较2组患者的肿瘤近期疗效和放射性肺损伤发生率，以及放疗前后肺功能和血清肺损伤相关细胞因子表达水平的变化，并比较治疗不良反应发生率。结果 400 mg组肿瘤治疗有效率为90.2%,与200 mg组的84.4%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。放疗后6个月和1年400 mg组的肺纤维化发生率分别为9.8%和12.2%,低于200 mg组的28.1%和31.3%（P均<0.05）。放疗后3、6个月及1年2组的第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO）均低于放疗前，但400 mg组均较同期200 mg组高（P均<0.05）;放疗后3个月2组肺损伤相关细胞因子的水平均较放疗前升高，而放疗后6个月及1年均降低，但400 mg组均较同期200 mg组低（P均<0.05）。2组治疗的不良反应发生率比较，无统计学差异（P>0.05）。结论联合使用高剂量吡非尼酮1200 mg/d治疗，对防治食管癌患者放疗导致的放射性肺损伤具有更好的疗效，且耐受性良好。

关键词：
RILI
吡非尼酮
放射性肺损伤
早期急性放射性肺炎
食管癌
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食管癌发病率、致死率较高[1],放射治疗是其非手术治疗的主要方法。放射性肺损伤(radiation-induced lung injury, RILI)是食管癌放疗的常见并发症。RILI可分为2个阶段，即照射后4～12周的早期急性放射性肺炎(radiation pneumonitis, RP)和放疗后3个月的晚期慢性放射性肺纤维化(radiation-induced lung fibrosis, RILF),其会严重降低患者生存质量，甚至会引发患者呼吸衰竭而危及生命，同时直接限制了食管癌放疗根治剂量的提高，继而影响患者预后。但目前临床上除了吸氧、糖皮质激素、扩张支气管治疗及必要时应用抗生素外，尚无特效疗法[2]。而吡非尼酮(pirfenidone, PFD)是一种新型口服吡啶酮衍生物，具有抗纤维化、减弱炎症反应和氧化应激反应等特点，对于特发性肺纤维化有良好疗效[3],最近研究发现其有望成为临床防治RILI新的药物[4-5]。基此，本研究初步探索了2种不同剂量PFD防治食管癌患者RILI的疗效与安全性，希望为其临床合理用药提供参考。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月至2022年4月本院收治的73例食管癌患者，按随机、双盲、剂量平行对照方法分为2组，其中400 mg剂量组41例采用同步放化疗联合吡非尼酮1 200 mg/d治疗、200 mg剂量组32例采用同步放化疗联合吡非尼酮600 mg/d+安慰剂6粒/d治疗。本研究获医院伦理委员会批准。入组标准：经胃镜及病理初次确诊食管鳞癌，无手术指征或患者拒绝手术；能进半流食物；年龄20～75岁；预计生存期>3个月，KPS评分≥60分；肺功能FEV1%≥60 %;患者知情同意。排除标准：合并远处转移；既往有矽肺或肺纤维化，胸部放疗或手术史；其他系统严重疾病，影响疗效或安全性判断者；联合其他抗肿瘤治疗者；血白细胞<4.0×109/L、血小板<100×109/L;入组前1个月内使用过干扰素或抗纤维化药物。2组患者临床资料均衡，具有可比性(P>0.05),见表1。

表1 2组一般资料对比

1.2 方法

1.2.1 同步放化疗

2组患者均行食管癌根治性放疗：①照射靶区：肿瘤靶体质(GTV)包括原发肿瘤和转移淋巴结；临床靶区(CTV)包括GTV向四周方向外放0.8 cm、上下方向外放3～5 cm; 计划靶区(PTV)在CTV基础上各外放0.5～1.0 cm并勾画重要危及器官，根据模拟机下肿瘤运动幅度和测量数据决定PTV具体范围。②照射剂量：每周照射5次，总剂量PTV-GTV 60 Gy/33次、PTV-CTV 50.4 Gy/28次。③照射技术：采用直线加速器6 MT-X线，适形调强放疗技术(IMRT),以95%等剂量曲线覆盖PTV。④剂量限制：双肺V20≤35%,心脏V40≤40%,脊髓≤45 Gy。⑤同步化疗：应用FP方案化疗(5-氟尿嘧啶750 mg/m2静脉持续泵入24 h, d1-4;顺铂25 mg/m2静滴1 h, d1-3,q4W),放疗期间均同步化疗2个周期，放疗后继续巩固2个周期。除化疗预处理或放射性食管炎等特殊情况下需要短时间小剂量使用激素外，放化疗期间均未联用其他抗肿瘤药物。

1.2.2 吡非尼酮治疗

400 mg剂量组：口服PFD胶囊(北京康蒂尼药业，国药准字 H20133376,100 mg/粒)400 mg/次，3次/d; 200 mg剂量组：口服PFD胶囊200 mg+安慰剂2粒/次，3次/d, 2组均从放疗开始前3天起服药，餐后服用，连用12周，均未使用其他抗纤维化药物。

1.3 观察指标

2组患者均于治疗前、治疗期间每周查血常规及血生化，并观察治疗不良反应的发生率情况。按mRECIST标准[6]评价，并比较2组患者放疗后1个月肿瘤疗效的差异。随访1年，按NCI-CTCAE 5.0版标准[7]评价RILI,并比较2组放疗后1、3个月RP发生率、放疗后6个月和1年RILF发生率的差异；比较2组患者放疗前，放疗后3、6个月及1年，FEV1、FVC和DLCO等肺功能指标水平变化的差异，以及血清中转化生长因子-β1(TGF-β1)、血小板衍生生长因子(PDGF)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等肺损伤相关细胞因子表达水平变化的差异。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，计量资料以

表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 肿瘤疗效

400 mg剂量组患者肿瘤近期有效率为90.2%,与200 mg剂量组的84.4%比较，差异无统计学意义(χ2=0.158,P=0.691),见表2。

表2 2组肿瘤近期疗效对比(例，%)

2.2 肺损伤发生率

2组患者的1年随访率100%,1年生存率均为100%。放疗后1、3个月2组的RP发生率比较，虽差异无统计学意义(P均>0.05),但400 mg剂量组更具优势。而放疗后6个月和1年400 mg剂量组的RILF发生率分别为9.8%和12.2%,均明显低于200 mg剂量组的28.1%和31.3%(P均<0.05),见表3。

表3 2组放射性肺损伤发生率对比(例，%)

2.3 肺功能指标

2组患者的FEV1、FVC和DLCO等肺功能指标水平，放疗前比较，差异均无统计学意义(P均>0.05),而放疗后均比同组放疗前降低，但400 mg剂量组的指标水平均较同期200 mg剂量组高(P均<0.05),见表4。

表4 2组放疗前后肺功能指标对比

2.4 细胞因子水平

2组患者血清TGF-β1、PDGF、IL-6及TNF-α等肺损伤相关细胞因子的表达水平，放疗前比较，差异均无统计学意义(P均>0.05);放疗后3个月2组的表达水平均较放疗前升高，而放疗后6个月及1年均降低，但400 mg剂量组均较同期200 mg剂量组低(P均<0.05),见表5。

2.5 不良反应

2组患者均出现食欲下降、恶心呕吐、腹泻、肝功损伤、骨髓抑制、皮疹等不良反应，但多数为Ⅰ～Ⅱ度反应，均经对症处理后1～2周内缓解。2组均未出现血压下降、皮肤光过敏、低钠血症，亦无因副反应需停药者。而2组不良反应比较，差异无统计学意义(P均>0.05),见表6。

表5 2组放疗前后肺损伤相关细胞因子水平对比

表6 2组不良反应对比(例，%)

3、讨论

RILI是食管癌放疗常见的并发症和剂量限制性毒性，但其发病机制尚未完全阐明[8]。目前研究认为，放疗导致的细胞损伤是在照射后即刻产生，并启动一系列细胞因子的活动，通过细胞内及细胞间将信息传递和信号放大，包括IL-1、IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子促进炎症反应，TGF-β1、PDGF等促纤维化因子刺激纤维化和细胞外基质沉积，巨噬细胞释放自由基产生脂质过氧化损伤等，导致淋巴细胞性肺泡炎和肺组织纤维化[8-10],进而产生咳嗽、胸痛、胸闷、发热等临床症状，严重者常因呼吸困难而死亡。但目前尚无有效治疗药物，因此防治RILI是临床上急待解决的难题。

PFD是由美国Marnac公司研发合成的小分子多效吡啶类化合物。基础研究显示，它能抑制多种炎性因子释放，减少中性粒细胞数量、巨噬细胞细胞及相关炎性细胞因子表达，减轻损伤后炎症反应[11-13];同时下调TGF-β1、PDGF等促纤维化细胞因子表达，减少成纤维细胞增殖，抑制胶原蛋白合成和分泌细胞外基质[3、14-15];通过清除自由基抑制脂质过氧化反应，减轻氧化应激[16],从而发挥抗炎、抗纤维化和抗氧化作用。不仅能防治小鼠诱导的急性肺损伤和肺纤维化[17-18],而且对腹膜、心肾等纤维化同样疗效显著[19-21]。2008年以来，PFD已在世界各国上市用于治疗特发性肺纤维化，可以改善患者症状、延缓肺功能下降和疾病进展[22]。而PFD的国产药物(Pirfenidone Capsules)属1.1类创新药，2014年由北京康蒂尼药业研发上市，其治疗特发性肺纤维化同样具有良好的疗效和安全性[23]。

由于RILI的病理过程和临床表现与特发性肺纤维化相近[13],近年来PFD已在防治RILI方面引起关注。姬巍等[24]通过小鼠RILF模型研究，PFD照射前3 d给药、连续12周，结果显示照射后4、5个月肺泡内巨噬细胞聚集分别减少76%和62%、肺组织羟脯氨酸含量分别减少21%和24%,减轻了炎症反应和胶原沉积，从而改善肺纤维化。Qin等[4]研究结果显示，PFD能显著降低肺组织中TGF-β1的表达和Smad3的磷酸化，减轻照射后小鼠肺组织中胶原沉积及纤维化程度，延长了小鼠生存时间。方敏等[5]研究也显示，PFD能通过下调干扰素调节因子4(IRF4)抑制巨噬细胞向M2型极化，进而抑制X线诱导的小鼠肺内炎性细胞浸润和肺组织纤维化形成，对RILF具有防治作用。但目前罕见PFD防治RILI的临床研究报道，亦未见其最佳用量的研究报道。沈俊等[25]检索了11篇PFD治疗特发性肺纤维化的国外文献，所服剂量在0.6～2.4 g/d, 并无统一剂量，且用量大于1.2 g/d的患者不良反应发生率高。

据此，本研究采用1200 mg/d和600 mg/d高低2种剂量的PFD对食管癌放疗导致RILI的防治效果和安全性进行评价，结果显示400 mg剂量组的肿瘤近期有效率为90.2%,与200 mg剂量组的84.4%比较差异无统计学意义(P>0.05)。放疗后1、3个月2组的RP发生率比较，虽差异均无统计学意义(P均>0.05),但400 mg剂量组更具优势。而放疗后6个月和1年400 mg剂量组的RILF发生率分别为9.8%和12.2%,均明显低于200 mg剂量组的28.1%和31.3%(P均<0.05),表明1200 mg/d高剂量PFD的临床有效治疗剂量，能更有效地减轻放疗对肺功能的损伤，尤其是降低RILF概率，而不影响肿瘤疗效。放疗后3、6个月及1年，400 mg剂量组的FVC、FEV1、DLCO水平值均较同期200 mg组高，同时血清TGF-β1、PDGF、TNF-α、IL-6表达水平也均较同期200 mg组低(P均<0.05)。表明PFD可以调控RILI发生过程涉及的多种细胞因子及信号通路，对RILI进行多靶点抑制，而高剂量的PFD能更有效地抑制炎性因子释放和体内成纤维细胞因子水平，进而减轻RILI、改善肺功能。而2组患者不良反应发生率比较，差异并无统计学意义(P>0.05),表明PFD剂量适量增加在1200 mg/d内并不加重药物毒性反应。

综上所述，对食管癌放疗患者，联用高剂量PFD(1200 mg/d)治疗，更有利于减轻RILI,尤其是降低RILF的发生率，且患者耐受性良好，不影响肿瘤疗效。

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