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血清TyG指数和nesfatin-1及RBP4联合预测糖尿病视网膜病变的价值

2024-11-01 69 上传者：管理员

摘要：目的:探究血清甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、摄食抑制因子-1（nesfatin-1）、视黄醇结合蛋白4（RBP4）联合预测糖尿病视网膜病变（DR）的价值，为DR早期预测提供支持。方法:回顾性分析。收集2022-02/2023-12我院接诊的2型糖尿病（T2DM）患者164例的临床资料，按照眼底检查结果分为DR组43例（其中增殖性DR 19例，非增殖性DR 24例）,不合并DR的T2DM组121例。入院后记录患者基本资料，检查血清TyG指数、nesfatin-1、RBP4水平。结果:DR组病程长于T2DM组，空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白及TyG指数、RBP4水平高于T2DM组，高密度脂蛋白、nesfatin-1水平低于T2DM组（均P<0.001）。多因素Logistic回归分析可知，T2DM病程（OR=1.338,95%CI:1.059-1.690）、糖化血红蛋白（OR=5.065,95%CI:1.659-15.470）、低密度脂蛋白（OR=12.715,95%CI:2.385-67.790）、TyG指数（OR=23.057,95%CI:2.936-181.073）、RBP4（OR=1.319,95%CI:1.028-1.692）是T2DM患者发生DR的危险因素，nesfatin-1（OR=0.007,95%CI:0.003-0.016）为保护因素。绘制ROC曲线显示，TyG指数、nesfatin-1、RBP4均对T2DM患者并发DR具有一定预测价值，曲线下面积（areas under curve, AUC）分别为0.804、0.878、0.738,各指标联合预测时AUC为0.946,预测敏感度为83.72%、特异度为92.56%。增殖性DR患者TyG指数、RBP4水平高于非增殖性DR患者，nesfatin-1水平低于非增殖性DR患者（均P<0.05）。Spearman相关性分析显示，TyG指数、RBP4水平与DR病情程度呈正相关，nesfatin-1水平与DR病情程度呈负相关（rs=0.557、0.392、-0.359,均P<0.05）。Pearson相关分析显示，T2DM并发DR患者TyG指数与nesfatin-1水平呈负相关，与RBP4水平呈正相关，nesfatin-1与RBP4水平呈负相关（r=-0.486、0.538、-0.592,均P<0.05）。结论:血清TyG指数、nesfatin-1、RBP4水平与DR发病风险及病情程度有关，可作为DR早期预测的标志物，且联合预测效能更好。

关键词：
2型糖尿病
摄食抑制因子-1(nesfatin-1)
甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数
糖尿病视网膜病变
视黄醇结合蛋白4(RBP4)
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糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者常见眼部并发症，随病情进展可造成视力降低甚至失明，为中老年人致盲主要原因[1-2]。涉及全球59项研究的Meta分析报道，全世界2020年成年DR患者已达1.03亿，预计至2045年可达1.6亿，全球DR负担不断增加，且有从高收入国家向中低收入国家转移的趋势[3]。国内荟萃分析显示，糖尿病人群DR患病率达22.4%,已成为严重公共卫生问题[4]。DR的早期诊断可以帮助我们采取及时有效的治疗措施，包括药物治疗、激光治疗和手术等，以减缓病变的进展，并尽可能保留视力。目前临床主要是依靠荧光素眼底血管造影、基于裂隙灯的前置眼底镜检查等方式诊断DR[5],但无法有效预测眼底病变的进展，所以探寻灵敏的生化指标对改善患者预后尤为必要。

关于DR确切的发病机制迄今尚未阐明，以往的研究表明糖脂代谢异常、炎症反应、胰岛素抵抗等因素与DR的发生密切相关[6-7]。甘油三酯-葡萄糖(riglyceride glucose, TyG)指数是判定胰岛素抵抗的可靠指标，研究发现，TyG指数与T2DM住院患者大血管及微血管并发症有关[8]。摄食抑制因子-1(nesfatin-1)是食欲调节神经肽，除可抑制食物摄入外，还可参与调节炎症反应、血糖稳态等过程[9-10]。视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)是视黄醇特异性转运蛋白，且还属于一种脂肪因子，可参与机体炎症活动，与血糖状况、胰岛素抵抗有关[11]。本研究旨在分析血清TyG指数、nesfatin-1、RBP4联合预测DR的价值，为探寻早期预测DR的灵敏实验室指标提供参考。

1、对象和方法

1.1对象

回顾性分析。收集2022-02/2023-12我院接诊T2DM患者164例的临床资料，按照眼底检查结果分为DR组43例(其中增殖性DR 19例，非增殖性DR 24例),不合并DR的T2DM组121例。纳入标准：(1)T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[12]中诊断标准；(2)DR符合中华医学会糖尿病学分会视网膜病变学组制定的《糖尿病视网膜病变防治专家共识》[13]中诊断标准，经荧光素眼底血管造影、裂隙灯显微镜等眼底检查符合2002年DR国际临床分级标准[14];(3)年龄≥18岁；(4)临床检查资料完整。排除标准：(1)合并角膜新生血管、青光眼、白内障、葡萄膜炎等其他眼部疾病；(2)既往有眼部外伤史、手术史；(3)合并糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷等严重急性并发症；(4)合并心脑血管病、血液系统疾病、免疫系统疾病、重要脏器功能障碍、恶性肿瘤；(5)合并急慢性感染、精神障碍；(6)入院前3 mo应用激素、免疫抑制剂药物。本研究取得医院伦理委员会审查批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2方法

收集患者年龄、体质量指数[体质量指数=体质量(kg)/身高(m)2)]、性别、腰臀比[腰臀比=最细腰围(cm)/最粗臀围(cm)]、T2DM病程、舒张压、收缩压。入院后第2 d清晨采集空腹静脉血(禁食10 h)6 mL,离心吸取血清(3 000 r/min、10 min),分为两份，取一份立即应用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖，高效液相色谱法检测糖化血红蛋白，全自动生化分析仪(Olympus, AU2700)测定甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平，计算TyG指数，TyG指数=Ln[空腹血糖(mg/dL)×甘油三酯(mg/dL)/2]。另一份-80℃冰箱内冻存待检，应用酶联免疫吸附法检测nesfatin-1、RBP4水平，试剂盒来源于美国R&D公司。

统计学分析：采用SPSS 23.0统计学软件分析数据。符合正态分布且方差齐的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验；多因素Logistic回归分析影响T2DM患者发生DR的影响因素；绘制受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)观察血清TyG指数、nesfatin-1、RBP4单一、联合检测对T2DM患者发生DR的预测价值；各指标之间的相关性采用Spearman/Pearson相关分析法。检验结果均取双侧，检验水准α=0.05。

2、结果

2.1两组患者临床资料比较

两组患者年龄、体质量指数、性别、腰臀比、舒张压、收缩压比较差异均无统计学意义(P>0.05);DR组患者病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白及TyG指数、RBP4水平均高于T2DM组，高密度脂蛋白、nesfatin-1水平低于T2DM组，差异均有统计学意义(P<0.001),见表1。

2.2 Logistic回归分析影响T2DM患者发生DR的因素

以T2DM患者是否并发DR为因变量(赋值：发生=1,未发生=0),患者空腹血糖、T2DM病程、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及TyG指数、nesfatin-1、RBP4水平为自变量(赋值：均为计量资料，实测值录入),多因素Logistic回归分析发现，T2DM病程(OR=1.338,95%CI:1.059-1.690)、糖化血红蛋白(OR=5.065,95%CI:1.659-15.470)、低密度脂蛋白(OR=12.715,95%CI:2.385-67.790)、TyG指数(OR=23.057,95%CI:2.936-181.073)、RBP4(OR=1.319,95%CI:1.028-1.692)是T2DM患者发生DR的危险因素，nesfatin-1(OR=0.007,95%CI:0.003-0.016)为保护因素，见表2。

2.3血清TyG指数和nesfatin-1及RBP4对T2DM患者发生DR的预测价值

绘制ROC曲线显示，TyG指数、nesfatin-1、RBP4均对T2DM患者发生DR具有一定预测价值，曲线下面积(areas under curve, AUC)分别为0.804、0.878、0.738,联合预测时行二元Logistic拟合，取得预测概率Logit(P),设为独立检验变量，得出AUC为0.946,预测敏感度为83.72%,特异度为92.56%,见表3,图1。

2.4不同程度DR组患者血清TyG指数和nesfatin-1及RBP4水平比较

增殖性DR患者血清中TyG指数、RBP4水平均高于非增殖性DR患者，nesfatin-1水平低于非增殖性DR患者，差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表1两组患者临床资料比较

表2 Logistic回归分析影响T2DM患者发生DR的因素

表3血清TyG指数和nesfatin-1及RBP4对T2DM患者发生DR的预测价值

表4不同程度DR组患者血清TyG指数和nesfatin-1及RBP4水平比较

图1血清TyG指数和nesfatin-1及RBP4对T2DM患者发生DR的ROC曲线。

2.5相关性分析

Spearman相关性分析显示，TyG指数、RBP4水平与DR病情程度呈正相关(rs=0.557、0.392,均P<0.05),nesfatin-1水平与DR病情程度呈负相关(rs=-0.359,P<0.05)。经Pearson相关分析显示，DR患者血清TyG指数与nesfatin-1水平呈负相关(r=-0.486,P<0.001),与RBP4水平呈正相关(r=0.538,P<0.001),nesfatin-1与RBP4水平呈负相关(r=-0.592,P<0.001)。

3、讨论

T2DM患者发生DR机制涉及到多个环节，虽尚不完全明确，但可能与机体糖脂代谢紊乱、炎症反应及胰岛素抵抗等有关[15]。TyG指数为空腹血糖、甘油三酯构成的综合指标，可反映糖脂代谢情况，被作为评价胰岛素抵抗的替代指标[16]。既往研究报道，TyG指数是T2DM患者出现糖尿病周围神经病变及肱-踝脉搏波速度>1 800 cm/s的重要影响因素，且与糖脂代谢指标水平有关，可用于评价糖尿病血管发生症[17]。王静等[18]研究显示，TyG指数与DR的发病风险显著相关，可作为T2DM患者发生DR的一个早期有效的预测因子。本研究不仅纳入TyG指数，还额外添加了nesfatin-1、RBP4,进一步增加了预测结果的准确性。Kassab等[19]研究显示，T2DM患者中出现糖尿病周围神经病变、DR、糖尿病肾病亚组的TyG指数明显高于无上述发生症亚组。在新加坡人群、美国人群中也发现了TyG指数与DR有关，新加坡的一项研究表明，TyG指数与DR患病率(OR=1.4)、发生率(OR=1.8)显著相关，且应用其预测DR患病率、发生率的AUC分别为0.77、0.66,可作为DR患病与发病率的良好预测指标[20]。美国的一项研究证实，TyG指数是DR发生重要危险因素，且其水平与糖尿病患者发生DR的风险呈U型相关，具有潜在预测价值[21]。本研究显示，DR组TyG指数高于T2DM组，且通过多因素Logistic回归分析发现，TyG指数是T2DM患者发生DR的危险因素。说明，TyG指数可反映T2DM发生DR风险。T2DM发生DR不仅受持续高血糖的影响，且脂代谢异常也在DR发生、进展中具有重要作用。血脂异常不仅可导致动脉粥样硬化，且高血脂可促进线粒体损伤，加剧内皮功能障碍，促进DR形成[22]。本研究通过ROC曲线显示，TyG指数取最佳截断值8.15时，其预测T2DM患者发生DR的AUC为0.804,预测敏感度为83.72%,特异度为61.16%,可作为DR早期筛查简便易行的标志物。本研究结果中，增殖性DR患者TyG指数高于非增殖性DR患者，且Spearman相关性分析显示，其水平与DR病情程度呈正相关。在Srinivasan等[23]研究中也证实，较高的TyG指数与DR发病及其严重程度相关。检测TyG指数还可为T2DM发生DR的病情程度判定提供部分依据。

nesfatin-1不仅可参与能量平衡、食物摄取过程，且研究显示，nesfatin-1水平与糖脂代谢指标、胰岛素抵抗、炎症指标有关，可能参与T2DM及其发生症发生过程[24]。Dai等[25]研究显示，与健康对照组相比，DR患者血清与玻璃体中nesfatin-1水平可显著降低，且nesfatin-1水平与DR疾病的发生相关。本研究进一步证实，DR组血清nesfatin-1水平低于T2DM组，且是T2DM患者发生DR保护因素。Sun等[26]通过细胞实验发现，nesfatin-1能调节高迁移率族蛋白B1表达阻止核转录因子-κB/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体信号传导激活，且可增强高糖条件下人视网膜色素上皮细胞系ARPE-19活力，减轻炎症与氧化应激反应，在DR发生、进展中起到保护作用。研究指出，nesfatin-1可促进胰岛β细胞L型钙离子通道激活，呈剂量依赖形式刺激胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗与血糖水平，是DR的保护性因素[27]。本研究通过ROC曲线显示，nesfatin-1取最佳截断值1.17 ng/mL时，其预测T2DM患者发生DR的AUC为0.878,是DR早期预测的敏感标志物。另外，本研究发现，随DR病情程度加重nesfatin-1水平明显降低，且Spearman相关性分析显示，其水平与DR病情程度呈负相关。nesfatin-1可为T2DM发生DR的病情程度评估提供部分参考，有助于临床诊治。

RBP4主要是由肝细胞、脂肪组织生成，与T2DM病程、胰岛素抵抗有关[28]。沙特的一项病例对照研究发现，RBP4与T2DM患者糖脂代谢、胰岛素抵抗有关，是T2DM患者大血管发生症重要危险因素[29]。Sun等[30]在1型糖尿病人群中发现，RBP4水平在最高四分位数的个体发生DR的风险是最低四分位数患者的58.95倍，是诊断与治疗DR的潜在标志物与靶点。本研究显示，DR组RBP4水平明显增高，且RBP4水平是患者发生DR的高危因素，与曹天玥等[31]研究报道符合。提示RBP4可参与T2DM发生DR过程。但相比于曹天玥等[31]研究，本研究进一步利用ROC和AUC评估RBP4在DR发生中的预测价值。本研究通过ROC曲线显示，RBP4取最佳截断值53.06 mg/L,其预测T2DM患者发生DR的AUC为0.738。有望作为DR预测的早期标志物。RBP4可通过诱导促炎机制引起视网膜毛细血管功能障碍，并影响脂肪代谢，降低对脂肪利用率，加剧糖代谢紊乱，引起全身组织对胰岛素敏感性下降，此外还可降低一氧化氮表达，影响血管扩张，导致血管内皮损害，最终促进DR发生、进展[32]。本研究还显示，RBP4水平与DR病情程度有关，与汤庆丽等[33]研究符合。提示，RBP4水平与T2DM发生DR的病情程度有密切关系。

本研究通过Pearson相关分析显示，T2DM发生DR患者TyG指数、nesfatin-1、RBP4水平间呈线性相关，三者可能协同参与了机体糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等过程，进而一同促进DR形成。基于此，本研究应用TyG指数、nesfatin-1、RBP4联合预测T2DM发生DR风险，结果可知，三者联合检测时AUC为0.946,预测敏感度为83.72%,特异度为92.56%,具有更好的预测价值，可为DR预测提供更为准确的依据。

综上，TyG指数、nesfatin-1、RBP4水平与DR发病风险及病情程度有关，可作为DR早期预测的标志物，且联合预测效能更好，对TyG指数、RBP4高表达、nesfatin-1低表达T2DM患者应早期进行眼科检查，做到早诊早治，避免视功能损伤进展。但本研究样本源自一家医院，结果是否存在偏倚仍有待扩大样本选取范围证实，并可进一步通过队列研究观察上述指标水平在T2DM发生DR中的动态变化，为DR诊治提供更多参考。

参考文献:

[4]邓宇轩,叶雯青,孙艳婷,等.中国糖尿病视网膜病变患病率的荟萃分析.中华医学杂志,2020,100(48):3846-3852.

文章来源:尚利晓,魏菁,谢琦莲,等.血清TyG指数和nesfatin-1及RBP4联合预测糖尿病视网膜病变的价值[J].国际眼科杂志,2024,24(11):1802-1806.