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从铁死亡分析糖尿病肾脏病“肾络癥瘕”病机内涵

2024-11-08 133 上传者：管理员

摘要：“肾络癥瘕”理论由国医大师吕仁和教授提出，是糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease, DKD)的病机关键，其核心病理特点为“痰、湿、热、瘀”攀援胶结、堆积肾络，初为瘕聚，日久成癥，形成肾络微型癥瘕，从而损伤肾脏。从铁死亡铁代谢、脂代谢、氨基酸代谢过程分析DKD“肾络癥瘕”理论的现代生物学机制为：铁代谢异常引起铁离子沉积是瘀血的病理产物；氨基酸代谢异常引起半胱氨酸合成不足(阴虚),导致ROS积累发生氧化应激，可视作内热的具体表现；脂代谢异常导致脂质过氧化物(“脂浊”)大量堆积，伤及脾胃，是痰湿内生的重要病理过程。

关键词：
“肾络癥瘕”
糖尿病肾脏病
脂代谢
铁代谢
铁死亡
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糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease, DKD)作为糖尿病(diabetes mellitus, DM)最常见的微血管并发症，现已成为慢性和终末期肾病的主要原因，并且在全球范围内呈上升趋势[1]。DKD起病隐匿，发展迅速，死亡风险高[2]。既往研究主要集中在炎症、自噬、氧化应激等方面，但DKD的发病机制至今尚未完全明确。

铁死亡的特征是铁介导的脂质过氧化代谢失调，氧化还原系统失衡，最终导致细胞膜和蛋白质的氧化损伤[3-6],与细胞内的脂代谢、铁代谢、氨基酸代谢关系密切。国医大师吕仁和提出“肾络癥瘕”为DKD的病机关键，以痰、湿、热、瘀等病理代谢产物攀援胶结、堆积肾络为主要特点[7-8]。这与铁死亡过程中多种代谢产物在细胞内沉积的现象有诸多相似之处。基于此，本文试从铁死亡角度探讨中医DKD“肾络癥瘕”理论的科学内涵。

1、“肾络癥瘕”是DKD的核心病机

DKD属中医消渴病继发的水肿、尿浊、肾劳、关格等范畴[9],即为“消渴病肾病”,其最早记载可追溯至《黄帝内经》。消渴病肾病是在消渴病日久基础上发展而来的。消渴之初，因体质异禀，阴虚燥热，邪火内伏，或嗜食肥甘厚味，且好逸少劳，热量难以消耗，日益蓄积，导致热壅气滞，邪伏肾络，使肾络经气胀满，伤耗肾元，精微物质外泄，日久熬津为痰，炼血成瘀，渐致痰、湿、热、瘀相互攀援，混处肾络，息以成积而形成“肾络癥瘕”。若病情迁延，肾络久癥，肾元衰败，体坏用废，气机升降失常，水液输布失序，则进一步导致血瘀、痰湿等病理产物相互化生、胶结，壅滞体内，“癥瘕”结聚而秽浊，顽固其致变，贯穿疾病发展的始终。同时，又有壮火食气，伤阴耗气，脾肾衰败，气血生化乏源，阴阳两虚，肾用失司，肾体受损，而出现虚实并见，寒热错杂，缠绵反复，迁延难愈。

DKD的发展过程中始终以“肾络癥瘕”为核心病机：初期因先天不足，加之后天摄生不利，导致元气亏耗、经脉之气血不足，而运行不畅，进而影响肾络的生理功能，肾脏病理改变不明显，表现为微量白蛋白尿，本期患者未有明显不适，处于肾络癥瘕的功能态；中期因功能态时未给予重视或治疗不当，邪气乘虚入络，正邪抗争时病理产物如痰、湿、热、瘀等的形成与消散，表现为大量蛋白尿，此时未出现肾衰竭表现，但病理改变明显，出现K-W结节，处于癥瘕聚散消长态；晚期聚散消长态进程中，正气不足，而使病理产物形成速度渐渐大于消散速度，从而进一步消耗正气，影响生理功能，如此恶性循环，最终导致癥瘕形成，进而使肾脏结构和功能丧失，表现为肾功能进行性下降，肾小球硬化和纤维化，处于癥瘕形成态[10-11]。因此，在DKD临床诊疗中，应重视“肾络癥瘕”的核心病机，抓住根本，延缓甚至逆转癥瘕聚散消长变化的进程，方能有助于提高临床疗效。

2、铁死亡参与DKD的发生发展

铁死亡是一种有别于细胞凋亡、坏死和自噬的新型细胞死亡形式，以细胞内铁离子水平升高、谷胱甘肽过氧化物酶活性降低、过氧化产物和活性氧大量堆积为特点，并受到铁代谢、氨基酸代谢、脂代谢、氧化应激的影响，且与多种信号通路相关[1,3]。机体铁蓄积是铁死亡发生的必要条件。研究表明，在多种DKD动物模型中发现铁过载及肾脏组织铁的沉积：Altamura等[12]在DM小鼠的近端肾小管中检测到铁沉积；Dominguez等[13]研究发现，ZSF1DM大鼠肾组织的铁含量明显增高，其血肌酐和尿蛋白水平与肾脏铁水平以及肾铁蛋白呈正相关。然而，过量铁促进DKD进展的确切机制尚不清楚[14-15]。活性氧(reactive oxygen species, ROS)是一类含氧的具有化学活性的物质，是氧气消耗或细胞代谢产生的系列物质，具有超强的发生化学反应的能力。当机体内积累了大量的ROS时，会引发炎症反应并导致脂质和蛋白质结构破坏或变异，产生细胞毒性效应，最终给机体带来无法挽回的损伤。Akhtar等[16]发现，DKD患者组织的抗氧化能力降低引起ROS的大量积累，最终造成肾小管上皮细胞损伤和组织破坏。多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs) 是铁死亡脂代谢过程中脂质过氧化物积累的关键物质，乙酰CoA合成酶长链家族成员4(ACSL4)是介导PUFAs过氧化的关键参与酶[17-18]。研究发现，高血糖条件下ACSL4在肾小管处高表达，同时脂质过氧化产物和铁容易积累，可引发铁死亡，加剧肾脏损伤，使用ACSL4抑制剂(罗格列酮)降低了脂质过氧化物水平和铁含量，抑制了铁死亡，保护了肾功能[19]。胱氨酸/谷氨酸逆转运系统(System Xc-)/谷胱甘肽(glutathione, GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)是铁死亡中关键的氨基酸代谢通路。System Xc-是一种横跨质膜的氨基酸反转运蛋白，由胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11和溶质载体家族3成员2组成，促进胱氨酸(一种氧化形式的半胱氨酸)释放到细胞内空间，同时以1:1的比例将谷氨酸排出细胞[3]。在细胞内，胱氨酸被还原为半胱氨酸，半胱氨酸随后作为原料合成GSH,GSH是GPX发挥酶促作用的必需辅助因子。这些GPX在分解过氧化氢和脂质过氧化物中起到关键作用，从而抑制脂质过氧化物和ROS的形成并抑制铁死亡[20-21]。Kim等[22]评估了DKD患者肾活检组织中铁死亡相关分子的变化，发现肾小管中谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11和GPX4mRNA表达降低。有研究探讨了铁死亡在DKD进展中的作用，发现铁死亡相关蛋白GPX4表达降低，ACSL4表达增加，ROS释放和铁含量也增加[19]。以上研究结果表明，铁死亡可能密切地参与DKD的发生发展中。

3、铁死亡促使“肾络癥瘕”的形成

人是一个有机整体，始终处于动态平衡状态，消渴病肾病中“痰、湿、热、瘀”的病机渐进发展，互为因果，聚而形成肾络癥瘕，散而为阴平阳秘，聚散消长，动态平衡[23]。铁死亡主要受铁代谢、脂代谢、氨基酸代谢调控，各代谢过程之间亦处于一种微妙的动态平衡之中，二者颇为相似，故下文从铁死亡代谢机制分析肾络癥瘕的形成。

3.1 铁代谢异常瘀血生成

铁代谢异常是铁死亡发生的重要条件，并且与DKD关系密切。铁是人体维持生命的必不可少的微量元素，主要以铁蛋白和含铁血红素形式存在，而含铁血红素又主要分布血红蛋白中[24]。临床研究表明，铁在早期DKD发病中起重要作用，机体铁储量影响糖代谢，而长期高血糖又损伤铁代谢通路[25]。升高的血糖称之“糖毒”[26]。“糖”者其性本甘，“毒，邪气蕴结不解之谓”,甘者缓也，黏着难祛，糖毒为患，脉道瘀塞，气血运行不畅，日久可致血液循环障碍，甚至发生红细胞破裂，致瘀血内生，生物学表现为局部铁离子不断蓄积，诱发铁死亡的发生。这蓄积的铁离子则可视作“瘀血”的病理基础。瘀血作为“肾络癥瘕”形成中的核心病理产物，停积体内则阻滞脉道，血行不畅，阻滞气机，气滞则血瘀又生，导致血瘀气滞、气滞血瘀的恶性循环。肾藏精，内含血络，消渴病肾病日久，肾中精气亏虚可致血行不畅而加重血瘀，血瘀则进一步影响精血之输布，影响肾气强弱，二者亦互为因果，加速DKD的进展。

3.2 氨基酸代谢异常内热生成

半胱氨酸是合成GSH的关键原料，GSH是细胞内最主要的抗氧化剂，在维持机体内的氧化/抗氧化反应的平衡状态方面发挥着重要作用。机体的氧化反应与抗氧化反应的调节如同中医学的“阴阳平衡”。氧化应激的产物ROS可视为中医学“阳”的范畴，GSH的合成底物半胱氨酸视为“阴”的范畴，氨基酸代谢异常，半胱氨酸合成不足(表现为“阴虚”),阴虚则阳盛，阳盛则热，氧化/抗氧化平衡紊乱，其阴阳平衡向氧化反应方向倾斜会导致ROS大量堆积(表现为“阳盛”),最终引起氧化损伤和铁死亡。由此可见，氨基酸代谢异常、半胱氨酸合成不足是机体“阴虚”的内在机制。铁死亡的关键底物ROS的大量堆积，则是“内热”的具体表现。热邪为贯穿于消渴病肾病始终的病机要素[27],日久必瘀积深入，潜伏肾络，邪热燔灼，炼血成瘀，灼液为痰、痰瘀胶结，无形之热附着有形之痰瘀，导致“肾络癥瘕”结聚成形。“肾络癥瘕”则作为新的致病因素进一步损伤肾脏。

3.3 脂代谢异常痰湿生成

铁死亡中，脂质代谢过程异常，细胞内脂质在过氧化酶或ROS的作用下发生氧化反应，最终可导致丙二醛、4-羟基壬烯醛等大量过氧化物堆积，破坏细胞结构及细胞稳定性[28]。中医认为，此类脂质代谢物是“脂浊”的范畴[29],属水谷之精代谢异常所生之浊气。脾主运化，为后天之本，气机升降之枢纽，水谷化运之所，“脂”为肥甘厚腻之品，其性黏滞。“脂浊”为病，先伤脾胃。一则，脾化失司，脾不散精，精微物质和水湿不能布散运化，清浊不分；二则，气机的升降不利，谷浊下行，瘀而壅滞，最终导致痰湿内生。由此可见，痰湿的产生与铁死亡脂代谢过程密切相关。有研究表明，痰湿证为2型DKD中最常见兼证[30],湿性黏滞，痰质稠浊，痰湿为人体津液代谢异常之产物，同时也作为关键的致病因素参与到 “肾络癥瘕”的形成[7]。

4、结语

本文探讨了铁死亡和铁代谢、脂代谢、氨基酸代谢与DKD之间的关系，并从铁死亡角度认识了“肾络癥瘕”理论，亦为研究铁死亡在DKD发生发展中的作用提供了思路。“痰、湿、热、瘀”是“肾络癥瘕”形成的病机关键，铁代谢异常引起铁离子沉积是瘀血的病理产物，氨基酸代谢异常引起半胱氨酸合成不足(阴虚),导致ROS积累发生氧化应激，可视作内热的具体表现，而脂代谢异常，脂质过氧化物(“脂浊”)大量堆积，伤及脾胃，是痰湿内生的重要病理过程。中医药基于铁死亡对抗DKD的研究尚在探索阶段，从铁死亡角度认识DKD中“肾络癥瘕”病机的生物学内涵存在一定的局限性，但分析铁死亡的各个阶段与“肾络癥瘕”形成的相关性，有助于从现代医学微观病理学角度更深入理解“肾络癥瘕”在DKD发病、致病中的关键作用，有助于中医药靶向阻击铁死亡，精准化防治DKD。

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基金资助:国家自然科学基金面上项目(82374382,82274293); 青年岐黄学者培养项目{国中医药人教函[2022]256号}; 北京市自然科学基金青年项目(7244487); 北京中医药大学揭榜挂帅重点项目(2023JYB-JBZD-037);北京中医药大学东直门医院重大疑难疾病循证研究实施方案揭榜挂帅项目(DZMG-XZYY-23002);

文章来源:丁少唯,王琳,孙金蕊,等.从铁死亡分析糖尿病肾脏病“肾络癥瘕”病机内涵[J].中医学报,2024,39(11):2290-2293.