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血清Irisin基因多态性与高海拔地区糖尿病肾病易感性的相关性

2024-07-24 11 上传者：管理员

摘要：目的研究血清Irisin基因多态性与糖尿病肾病(DKD)易感性的相关性。方法选择2型糖尿病(T2DM)患者643例，随机将患者分为DKD(+)组和DKD(-)组。用酶联免疫吸附试验(ELISA)对患者血清Irisin水平进行检测，选择rs3480、rs16835198和rs1570569作为检测位点，对Irisin基因多态性进行研究。结果 DKD(+)与DKD(-)组血脂异常、糖化血红蛋白(HbAlc)、舒张压(DBP)、病程、吸烟比例、性别、体质量指数(BMI)和年龄相似，无显著差异(P>0.05)。DKD(+)组尿素(Urea)、收缩压(SBP),肾小球滤过率(eGFR)和Irisin水平较DKD(-)组显著高，血肌酐(Scr)较DKD(-)组显著低(P<0.05)。DKD(+)与DKD(-)组基因rs16835198多态性分布差异具有统计学意义(P<0.05),DKD(+)组GG基因型频率显著高于DKD(-)组(P<0.05),两组Irisin基因rs1570569和rs3480多态性无显著差异(P>0.05)。DKD(+)组rs16835198基因携带G等位基因频率显著高于DKD(-)组(P<0.05)。Irisin rs16835198 T/G变异会增加患者DKD风险，加性、隐性和显性遗传模型在DKD(+)与DKD(-)组差异均存在统计学意义(P<0.05),其中隐性遗传模型最为显著(P<0.05)。在吸烟组患者对比模型中，未校正模型的加性、隐形和显性三种遗传模型均与DKD存在相关性(P<0.05),对Urea、Ser、SBP和BMI进行校正后，加性、隐形和显性三种遗传模型也均与DKD存在相关性(P<0.05)。在非吸烟组中，校正组和未校正组的三种模型均未发现基因型及等位基因与DKD发病的相关性(P>0.05)。在肥胖症的未校正模型中，隐形和显性两种遗传模型与DKD存在相关性(P<0.05),对Urea、Ser、SBP和吸烟进行校正后，隐形和显性两种遗传模型与DKD也存在相关性(P<0.05)。结论 Irisin基因rs16835198基因型T/G多态性与患者吸烟和肥胖共同促进T2DM患者DKD发生。

关键词：
Irisin
吸烟
基因多态性
糖尿病肾病
肥胖
高海拔地区
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中国是全球糖尿病患者人数较多的国家之一，根据世界卫生组织的数据，中国成年人口中患有糖尿病的比例已经超过11%,预计到2030年，中国糖尿病患者将达到1.14亿人[1,2]。糖尿病肾病(DKD)是糖尿病的一种常见并发症，其主要特征是肾小球滤过率下降及结构和功能的损伤[3,4]。如果不进行及时治疗和控制，DKD会逐渐加重，最终可能导致肾衰竭，需要进行肾透析或肾移植以维持生命[5～7]。由此可见，积极采取预防和管理措施，控制糖尿病和相关风险因素至关重要。DKD发病机制还未研究明确，目前研究认为其可能与遗传因素有关[8]。Irisin是一种与能量代谢和肌肉功能调节密切相关的蛋白质激素，由肌肉产生，并通过分泌进入血液循环。研究已经证明，Irisin在能量消耗、脂肪代谢、胰岛素敏感性、炎症反应等方面发挥着重要的作用，且Irisin的基因表达可能受到遗传因素的影响[9]。但是目前血清Irisin水平及基因多态性与DKD易感性还未有报道，本研究对其进行研究。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月到2021年6月到甘肃省中心医院和中核504医院就诊2型糖尿病(T2DM)患者643例，按照1999年世界卫生组织(WHO)所制定的糖尿病诊断及分型标准对T2DM患者进行诊断分型，并排除近期有尿路感染、心力衰竭、恶性肿瘤、精神病、应用肾毒性药物及妊娠期哺乳期患者。随机将患者分为DKD(+)组和DKD(-)组，各组分别纳入321例和322例患者，其中DKD(+)组和DKD(-)组分别失访1例和2例，最终均分别纳入320例患者进行研究。本研究经医院伦理委员会审批(批准文号：2018-73),患者及家属均知晓此项研究并签署知情同意书。

1.2 研究方法

患者临床和生化指标采集：应用医院病历系统对患者的体质量、身高、性别、年龄、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及视网膜病变史和吸烟史等临床资料进行收集。应用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800全自动生化分析仪对患者的各项生化指标进行检测，查询检验科数据库收集所有患者的血肌酐(Scr)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)及外周血总胆固醇(TC),对患者的尿素(Urea)及肾小球滤过率(eGFR)等检测结果进行估算。直接测量法被用于测量患者血清LDL-C、HDL-C、TG、TC水平，应用尿素酶-谷氨酸脱氢酶法测定Urea, 应用肌氨酸氧化酶法对Scr水平进行检测。应用全自动糖化血红蛋白仪(TOSON HLC-723 G8日本东曹)的高效液相色谱-粒子交换法对糖化血红蛋白(HbA1c)水平进行检测。仪器每日均进行室内质控检测，仪器月内变异系数为3%～5%。

1.3 实验方法

(1)血清Irisin水平检测：收集患者的空腹静脉血，3 000 r/min(离心半径10 cm)离心10 min, 收集血清进行酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，操作均按照说明书进行。(2)Irisin基因多态性研究：应用Haploview软件，依据HapMap中国人数据库，选择rs3480、rs16835198和rs1570569作为检测位点。收集患者5 ml静脉血，应用枸橼酸钠进行抗凝，应用蛋白酶盐析法提取总DNA,将rs3480、rs16835198和rs1570569作为候选基因，遗传标记为单核苷酸多态性位点，个体基因型的检测方法为聚合酶链连接酶反应。

1.4 数据分析

采用SHEsis软件对基因型数据的基因频率和基因型进行分析，采用SPSS20.0软件进行t检验、χ2检验、Logistic回归分析。

2、结果

2.1 两组一般资料对比

DKD(+)与DKD(-)组血脂异常、HbA1c、DBP、病程、吸烟比例、体质量指数(BMI)、性别和年龄无显著差异(P>0.05)。DKD(+)组Urea、SBP、eGFR和Irisin水平较DKD(-)组高，Scr较DKD(-)组低，差异显著(P<0.05),见表1。

2.2 两组Irisin基因多态性分布

DKD(+)与DKD(-)组基因rs16835198多态性分布差异具有统计学意义(P<0.05),DKD(+)组GG基因型频率显著高于DKD(-)组(P<0.05),两组Irisin基因rs1570569和rs3480多态性相似，无显著差异(P>0.05)。见表2。

2.3 两组rs16835198基因频率分析

DKD(+)组rs16835198基因携带G等位基因频率显著高于DKD(-)组[426(66.56%)vs 261(40.78%);χ2=85.539,P=0.000]。

表1 两组一般资料对比

表2 两组Irisin基因多态性分布(n,n=320)

2.4 Logistic 回归分析

Irisin rs16835198T/G变异会增加患者DKD风险，加性、隐性和显性遗传模型在DKD(+)与DKD(-)组差异均存在统计学意义(P<0.05),其中隐性遗传模型最为显著(P<0.05)。相对于TT和TG基因型，GG基因型能够显著提高患者DKD的患病风险。见表3。

2.5 患者环境与基因相关性

依据是否吸烟，将患者分为吸烟组和非吸烟组，并进行Irisin re16835198 T/G多态性分析。在吸烟组对比模型中，未校正模型的加性、隐形和显性三种遗传模型均与DKD存在相关性(P<0.05),对Urea、Ser、SBP和BMI进行校正后，加性、隐形和显性三种遗传模型也均与DKD存在相关性(P<0.05),该结果表明吸烟组Irisin rs16835198 G等位基因携带者DKD发病风险较大。在非吸烟组中，校正组和未校正组三种模型均未发现基因型及等位基因与DKD发病的相关性(P>0.05)。依据是否肥胖将患者分析肥胖组(BMI≥28 kg/m2)和非肥胖组(BMI<28 kg/m2),在肥胖症的未校正模型中，隐形和显性两种遗传模型与DKD存在相关性(P<0.05),对Urea、Ser、SBP和吸烟进行校正后，隐形和显性两种遗传模型与DKD也存在相关性(P<0.05)。这表明肥胖组G等位基因携带者更容易出现DKD疾病。在非肥胖组患者中，校正和未校正三种模型均未发现Irisin基因型及等位基因与DKD存在相关性(P>0.05)。见表4。

表3 DKD患者Irisin基因与DKD风险分析

3、讨论

Irisin是一种由肌肉产生的激素，在运动时释放，研究表明，Irisin可能与DKD有关[10]。有研究表明，Irisin可能通过改善血糖控制和减少肾脏炎症反应来保护肾脏[11]。另外，Irisin也可能通过调节能量代谢和抗氧化反应来保护肾脏。研究发现，Irisin可以促进脂肪酸氧化，增加脂肪酸的利用，并改善脂质代谢紊乱，从而减轻肾脏脂质堆积和炎症反应[12]。然而目前对Irisin在DKD中的作用还需要更多的研究和证据，故更多的研究仍然需要进行，以进一步了解Irisin在DKD中的作用和潜在的应用前景。

前期研究表明，血清Irisin水平与糖尿病视网膜病变及DKD有着明显联系，糖尿病视网膜病变和DKD的发生均与糖尿病微血管病变有关，这提示血清Irisin浓度降低可能会增加糖尿病患者微血管病变进而引起疾病发展[13,14]。T2DM发展与血清Irisin浓度的降低有相关性[15]。还有研究表明蛋白尿患者血清Irisin基因rs16835198多态性位点中的T等位基因相对于G等位基因的生物活性更强[16]。本研究结果提示由于Irisin基因rs1635198基因出现变异后，造成血清Irisin水平降低，进而影响了DKD发展。

本研究结果表明，携带G等位基因的T2DM患者更易发展成为DKD,GG基因型及G等位基因频率在DKD患者中表达较高。对其他相关因素进行校正后，三种模型结果均表明GG基因型能够提高DKD发病概率。GG基因型相对于TG和TT基因型更容易发生DKD。本研究发现，吸烟患者和肥胖患者的隐性级显性遗传模型中，G等位基因DKD发病风险更高，但是在非肥胖和非吸烟组中，DKD发病风险与G等位基因无相关性。分析原因，患者长期吸烟可能会造成儿茶酚胺类激素分泌增加、肝脂酶活性出现增高，进而引起胰岛素抵抗并且造成患者出现糖和脂代谢紊乱[17]。脓毒症会改变肾内脂肪酸结构，肾脏非脂肪组织会出现过多的脂质沉淀，会被单核巨噬细胞吞噬并且形成泡沫细胞进而加速细胞凋亡，致使肾小球出现节段性硬化[18,19]。高血脂和高血糖均会造成DKD患者肾脏出现损伤，但是并非所有T2DM患者均会出现DKD,遗传背景会对以上因素是否起作用产生决定作用，Irisin基因rs1635198多态性可能和肥胖及吸烟环境共同促进DKD发生[20,21]。本研究为病例对照研究，后续还应该进行大样本的前瞻性研究，进一步证明rs1635198基因型与DKD发生之间的关系。

DKD的具体发病机制还未研究明确，本研究显示，遗传因素和环境因素在T2DM患者发展为DKD中存在相关性，对Irisin基因rs1635198基因型T/G多态性研究可能能为DKD诊断提供参考。T2DM患者发展成为DKD后，患者的肾脏会出现较快的损伤，但是目前临床中无积极有效的治疗方法，大多数患者会出现死亡。对易感人群进行准确识别并且进行较早的干预治疗，其能够减缓或阻止DKD的发生和进展，对患者的生活质量进行改善并且减轻患者的社会经济负担。

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