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体外膜肺氧合心肺复苏的抗凝挑战及凝血特点

2020-09-05 411 上传者：管理员

关键词：
体外膜肺氧合辅助心肺复苏
凝血
急诊科
抗凝
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2015年《美国心脏协会心肺复苏指南》推荐对可逆性疾病导致且有高质量心肺复苏的心脏骤停患者可以考虑使用体外膜肺氧合支持治疗技术，称之为体外膜肺氧合心肺复苏[1]。ECPR较传统心肺复苏有更好的复苏成功率及生存率，更好地保护脏器功能尤其是神经系统功能[2]。随着生物工程技术以及医疗水平的提高，ECMO的并发症显著降低，生存率明显提高，但在ECPR治疗期间，进行ECMO支持治疗的患者常伴有严重的内环境和血流动力学紊乱，加上血细胞成分与人工材料持续接触、非生理性灌注、肝素抗凝、抢救操作创伤、全身炎性反应等可导致不同程度的凝血系统功能紊乱[3,4]。出血或栓塞等凝血系统相关性并发症仍然是影响着致病率及死亡率的主要因素之一[5,6,7]。

1、体外膜肺氧合辅助心肺复苏支持过程中凝血系统的特点

1.1生物材料的接触与接触反应

在生理条件下血液与完整的内皮接触，完整的血管内皮可分泌产生许多抗凝及促凝成分，而两种成分之间的平衡维持着血管的完整性及血液的流动性。但在ECMO辅助期间，ECMO从静脉系统引流血液进入人工膜肺氧合、排除二氧化碳，并将保温后的氧合血回输至患者体内，整个血液系统与管路的异物表面持续接触，ECMO使用的管路是人工生物材料表面，无法同内皮细胞一样具有分泌功能，因此，整个凝血系统向促凝方向倾斜[5]。当肝素化的血液与人工材料接触的瞬间，血浆中的蛋白就会吸附到生物材料表面，形成蛋白质分子层[8]。这与接触材料表面的理化性质有关，与血浆蛋白的相对含量无关。接触材料的化学物质种类、表面电性、水合性和表面张力都会影响血浆蛋白的吸附作用。虽然如此，但被吸附的血浆蛋白在同一种生物材料表面的分布情况是不一致的，且吸附的蛋白浓度随时间而改变，很难对某种生物材料凝血激活能力进行预测或评估[9]。血小板聚集也是启动接触反应的重要因素之一，血小板在管道和泵中会受到剪切力影响，剪切力越高，血小板聚集越多。血液与材料表面接触引发的炎症反应也会影响血小板和凝血因子与材料表面的接触，这些因素增加了血液接触反应的复杂程度。即使材料表面的特性不同，但最终都可激活凝血途径。只能通过对材料表面进行理化修饰来增加其抗血栓能力，同时辅以药物进行抗血栓治疗，以期降低、消除接触反应[10]。

1.2激活凝血途径

在血液接触材料表面后，大部分生物材料会选择性吸附纤维蛋白原，纤维蛋白原将牢固且不可逆地附着于生物材料表面，蛋白质构象发生改变，暴露出特定的氨基酸残基与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，粘连的血小板被活化、脱颗粒，其作为信号被特定的受体识别激活凝血途径。蛋白质构象也会随着材料表面的不同而改变，被吸附的因子Ⅻ会活化内源性凝血途径。在类似于ECMO这种非内皮环境里，内源性凝血途径是产生凝血酶的途径之一[5]。

在ECMO过程中，因为没有大的创面，外源性凝血激活作用较弱，还是以内源性凝血途径起主要作用。但大部分ECPR患者在行机械支持前曾接受过各种有创抢救治疗，因此，外源性凝血途径除了在生理情况下是凝血酶产生的主要途径，在ECPR过程中仍然是凝血酶产生的关键[5]。当血管内皮受到损伤，成纤维细胞、平滑肌细胞以及血浆中的单核细胞等多种细胞受到刺激后释放组织因子，组织因子与血液中的因子Ⅶ结合形成复合物，一方面直接激活因子X和因子Ⅸ，另一方面使因子Ⅶ活化，令凝血过程加速，放大凝血瀑布。

1.3心脏骤停后凝血系统和纤溶系统的异常失衡

在心搏骤停发生后，由于外周循环停滞，血流淤滞，可极大增加血栓形成的可能性，导致后续出现血栓相关并发症，加重病情，造成预后不佳[11]。此外，心搏骤停本身可激活内源性凝血系统，即由于基础疾病而受损的血管内皮可激活凝血系统，进一步影响凝血功能。而在基本的心肺复苏结束后，由于血管内血栓已经形成，可对后续的高级生命支持效果造成影响。在CA和CPR后，机体存在凝血和纤溶系统功能紊乱的现象：凝血系统活性增强，纤溶系统活性绝对或相对不足，凝血/纤溶活性之间平衡紊乱[12]。

2、体外膜肺氧合辅助心肺复苏支持过程中抗凝

2.1管路系统接触材料表面的干预

内皮细胞通过调节抗凝物质和促凝物质的比例从而维持血液的液态。人体将ECMO管路及其组成部件视为异物，血液接触异物表面启动血小板、补体及其他炎症介质。为减少血栓生成，在材料表面修饰上已取得了一定的成果。目前的ECMO管路产品大致分为肝素涂层和非肝素涂层两大类，其中肝素涂层这项技术可以降低凝血激活及炎症反应，保护血小板及凝血因子，改善了生物相容性，并且避免大剂量全身肝素化及减少肝素用量，但使用涂层管路而降低肝素用量会增加血栓的风险。近期关于体外循环中应用涂层管道的一项荟萃分析显示，仅仅这一项改变所带来临床益处非常有限[5,13]。非肝素涂层技术是将可以释放一氧化氮的高分子材料整合到管路表面，使管路表面更加接近内皮细胞。一氧化氮在减少血小板消耗的同时可以通过环磷酸鸟苷途径舒张血管，尤其是肺毛细血管，有效降低肺循环阻力。动物模型上不仅可以减少血小板消耗，还可以减少系统肝素用量[14]。但具体效果如何尚无临床评价。具有较好的应用前景的还是开发能够干预材料表面吸附的血浆蛋白构象的生物材料，随着纳米技术和微型自动化控制系统的发展，在抗凝方面，不仅可以通过材料本身达到“静态”抗凝，还可以通过对材料表面进行改造，通过反馈耦联药物释放系统，实现“动态”抗凝。

2.2肝素抗凝

标准肝素是应用最广泛的抗凝剂，也是现有ECMO抗凝措施中最广为接受的“金标准”。肝素通过与抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）结合发挥抗凝作用，低剂量时抑制X因子，从而抑制凝血酶原向凝血酶转变；高剂量时可抑制Ⅸ、X、Ⅺ、Ⅻ因子和凝血酶，阻止纤维蛋白原向纤维蛋白转化；它还抑制XⅢ因子，防止纤维蛋白形成稳定的纤维蛋白凝块。因此肝素在体内外都有抗凝血作用，其优点还在于容易被鱼精蛋白拮抗和血小板Ⅳ因子迅速中和，且价格便宜[5]。但肝素并不是最理想的ECMO抗凝剂，因为肝素只能抑制可溶性的凝血酶，不能抑制已经与纤维蛋白结合的凝血酶。在ECMO应用时，使用肝素、低分子肝素或者类似肝素物质抗凝时，凝血酶的生成并没有得到有效的抑制[15]。肝素增加了血小板的敏感性，是因子Ⅻ的激动剂，激活了补体和免疫细胞，从而造成炎症反应。肝素诱导的血小板减少综合征和血栓形成发生率很低，但是一旦发生后果严重。严密的监测凝血指标是预防并发症的必要手段，目前可用于监测肝素抗凝效果的有部分凝血活酶时间、活化凝血时间、抗Xa因子活性、血栓弹力图等。ACT已经广泛应用于ECMO血监测，但国外曾有报道ACT、APTT、抗Xa因子活性无明确相关性[16]。

2.3非肝素抗凝

这种新的抗凝策略主要是以直接凝血酶抑制剂来达到更直接的抗凝效果，与肝素相比，能够更好地抑制凝血酶的产生，但对其他凝血因子的作用较小[17]。目前临床ECMO抗凝管理中较为常用阿加曲班、来匹卢定和比伐卢定。这三种药物的代谢途径、半衰期等各有所不同，需要根据具体患者情况给予选择，其中阿加曲班是一种强效可逆的凝血酶抑制剂，其半衰期较短（15～120min），既能充分抑制血小板和凝血因子的活化，使环路形成血凝块可能性最小化，同时要维持足够的内源性促凝活性，以避免出血，体现出临床良好抗凝效果，且安全性极好。但缺点是达到有效抗凝需要时间较长（1～3h）。这种不依赖AT-Ⅲ发挥作用的抗凝药物适用于婴幼儿以及肝素诱导性血小板减少症的患者。

3、体外膜肺氧合辅助心肺复苏支持过程中抗凝治疗面临的挑战

根据上文所述，在ECPR辅助期间，凝血系统的平衡被打破，整个平衡向促凝方向倾斜。为了减少促凝活性、预防血栓及消耗性出血，抗凝是ECMO治疗中最重要的环节。另外，肺栓塞、急性心肌梗死是导致心搏骤停的主要原因，在心搏骤停发生后，针对病因的溶栓及抗凝治疗能提高复苏成功率。因此在心肺复苏中给予抗凝治疗，既有助于改善凝血功能，提高机体尤其脑组织的血液灌注，进而有可能提高复苏成功率及存活率[18,19]。出血是ECPR过程中最常见的并发症，发生率为31.3%，出血部位常见于插管部位、气道、消化道等[20]。常见原因：ECPR患者在行ECMO支持前曾接受过各种有创抢救治疗，如胸外按压、动静脉穿刺操作所致的肋骨骨折、血气胸、穿刺置管处血肿等出血并发症；由于患者组织缺氧、酸中毒导致内环境紊乱,干扰正常凝血机制；在转流过程中血小板、凝血因子与管路接触而激活消耗;强烈的应激反应导致的应激性溃疡及气道管理如吸痰、气管插管等操作导致的气道损伤都是导致出血的诱发因素；循环衰竭或CA患者，接受ECMO辅助之前已存在脑缺血、缺氧性损伤，ECMO辅助又带来再灌注打击。有研究报道ECMO辅助期间神经系统并发症主要有脑死亡、脑梗死、颅内出血和癫痫四大类，其发病率超过15%,ECPR患者更高[19,21]。ECPR患者一旦发生气道、消化道或颅内出血会加重病情，最终影响预后，增加死亡风险。另外，对不明病因的心脏骤停患者，如蛛网膜下腔出血患者行ECRP抗凝存在着治疗原则问题及医疗纠纷隐患，因此，针对ECRP患者抗凝治疗面临着巨大的挑战，需在病因治疗、血栓栓塞风险与出血并发症之间找到合适的平衡点。

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