亚临床甲状腺功能亢进(简称亚临床甲亢)在临床较为常见，是一种特殊类型的甲亢，是指游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)及游离甲状腺素(free tetraiodothyronine, FT4)处于正常范围，而促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)低于正常范围[1-2]。亚临床甲亢的临床表现不明显或无特异性，但易导致骨骼、代谢及心脑血管异常。甲状腺激素具有维持心脏和血管功能的作用，心血管系统对甲状腺激素的敏感度极高，甲亢所致心脏变化引起了心血管医生的广泛关注和重视[3],临床表现为胸闷、心悸、气短、心律失常和心力衰竭等[4-5]。本研究采用潜在类别分析(latent class analysis, LCA)模型对亚临床甲亢患者发生心力衰竭影响因素的分布特征进行探讨，用于分辨不同群体的潜在风险，以期降低亚临床甲亢并发心力衰竭的风险并辅助临床干预治疗。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取廊坊长征医院和解放军总医院京东医疗区2021年5月至2024年1月确诊为亚临床甲亢的患者133例，其中男51例，女82例，年龄21～65(43.58±10.34)岁。依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南》对所有患者进行筛查[6],筛查内容包括二维超声心动图及多普勒超声、心电图、X线胸片和实验室检查。将所有亚临床甲亢患者根据是否发生心力衰竭分为发生组(n=49)和未发生组(n=84)。纳入标准：三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3;1.2～2.9 nmol/L)、FT3(2.1～5.4 pmol/L)、甲状腺素(tetraiodothyronine, T4;64～154 nmol/L)、FT4(9～25 pmol/L)等指标处于正常范围，TSH低于正常范围(<0.45 mU/L)[7];入选时年龄18～80岁；患者有独立自主配合检查的能力，意识清晰，表达流畅，能完成基本的问卷调查；患者自愿参加该项调查研究。排除标准：患者因智力或精神等问题导致表达不畅，无法完成问卷调查；患者诊断为毒性结节性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎；孕妇及哺乳期患者。本研究经廊坊长征医院伦理委员会批准(批件号：2020-05-01),患者均已知情，并由患者、监护人或直系亲属签署知情同意书。

1.2 研究方法

通过医院电子病历系统收集患者一般资料，包括性别、年龄、体质量指数、收缩压、舒张压、基础体温、呼吸、心率、是否使用他汀类药物、是否使用β受体阻滞剂、是否使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin convertingenzyme inhibitor, ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker, ARB)药物、亚临床甲亢病程、吸烟史、饮酒史、是否合并基础疾病(心脑血管系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病及其他疾病)等，并对上述一般临床资料进行统计。入院24 h内，2组均接受甲状腺功能、心脏彩超、心电图及24 h动态心电图检查。

1.3 观察指标

1.3.1 甲状腺功能检测：

空腹抽取3 mL静脉血，离心分离血清，转速3 000 r/min, 离心10 min, 完成血清分离后使用全自动化学发光免疫分析仪(厂家：基蛋生物科技股份有限公司，型号：MAGICL6800)检测T3、T4、TSH、FT3及FT4水平。

1.3.2 其他实验室指标检测：

空腹抽取10 mL外周静脉血，离心分离血清，转速3 500 r/min, 离心10 min, 分离血清后使用全自动生化分析仪(厂家：基蛋生物科技股份有限公司，型号：CM-800)检测血钠、血钾、血镁、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)水平，使用基蛋生物免疫定量分析仪(厂家：基蛋生物科技有限公司，型号：FIA8600)检测B型利钠肽(B-type natriuretic peptide, BNP)水平，采用美国Diasorin公司提供的试剂盒通过竞争性放射受体测定法检测降钙素(calcitonin, CT)水平，采用Diagnostic Producls Cirporation提供的试剂盒通过免疫放射法检测甲状旁腺素(parathyroid hormone, PTH)水平，采用美国Pharcningen公司提供的试剂盒通过免疫发光法检测白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、胰岛素样生长因子-Ⅱ(insulin-like growth factor-Ⅱ, IGFⅡ)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平；使用指套式光电传感器(厂家：日本欧姆龙OMRON光电传感器，型号：E3T-FD14)测量经皮血氧饱和度(percutaneous oxygen saturation, SpO2)。

1.3.3 心脏彩超检查：

使用彩色多普勒超声仪(厂家：上海聚慕医疗器械有限公司，型号：HD15)进行检查，超声探头频率设为2～4 MHz, 协助患者维持左侧卧位姿势，将耦合剂涂抹在超声探头上，随后将超声探头放置在胸心尖搏动位置进行检查，通过移动探头位置来获取超声图像，并测量左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)。

1.3.4 心电图检查：

使用心电图机(厂家：深圳邦健生物医疗设备股份有限公司，型号：ECG-3010)进行常规心电图检查，并使用24 h动态心电图机(厂家：南京贝登医疗股份有限公司，型号：R12A)进行24 h动态心电图检查，获取心率值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。研究对象在不同组别之间的比较根据相应变量的统计学分布进行，计量资料以均数±标准差

表示，组间差异用两样本t检验；计数资料以率(%)表示，用χ2检验比较。将具有显著差异的因素视为自变量并对其赋值，纳入多因素Logistic回归分析用于筛选心力衰竭发生的危险因素，参照霍斯默检验系数来分析模型的拟合程度，以0.05为分界，若P<0.05,则模型欠拟合，模型的构建无法正常使用；若P>0.05,则模型拟合良好，可以使用。应用Mplus 7.4软件构建LCA模型，用于比较并发心力衰竭高风险组与低风险组间影响因素分布特征的差异。LCA模型指标包括赤池信息准则(akaike information criteria, AIC)、贝叶斯信息准则(bayesian information criteria, BIC)、校正的贝叶斯信息准则(adjusted bayesian information criteri, aBIC)和平均信息量指数(Entropy)等参数，其中AIC、BIC及aBIC越小则表示拟合程度越好，Entropy用于评估模型可信度，当Entropy>0.80时，说明该模型可信度较高。以α=0.05为检验水准。

2、结果

2.1 一般资料比较

与未发生组比较，发生组使用ACEI/ARB药物比例及合并基础疾病比例显著升高，亚临床甲亢病程显著延长(P<0.05)。除此之外，2组在其他一般资料方面比较均无明显差异(P>0.05)。见表1。

2.2 实验室指标比较

与未发生组比较，发生组TC、LDL-C、TNF和BNP水平显著升高，而SpO2、HDL-C和IGFⅡ水平显著降低(P<0.01)。2组其他指标未表现出显著差异(P>0.05)。见表2。

2.3 多因素Logistic回归分析影响亚临床甲亢患者发生心力衰竭的危险因素

将单因素分析具有统计学意义的因素作为自变量(使用ACEI/ARB药物：否=0,是=1;亚临床甲亢病程：<3.2年=0,≥3.2年=1;合并基础疾病：否=0,是=1;TC:<3.20 mmol/L=0,≥3.20 mmol/L=1;LDL-C:<2.75 mmol/L=0,≥2.75 mmol/L=1;HDL-C:≥1.05 mmol/L=0,<1.05 mmol/L=1;SpO2:≥95.70%=0,<95.70%=1;IGFⅡ:<0.35 μg/L=0,≥0.35 μg/L=1;TNF:<1.90 ng/L=0,≥1.90 ng/L=1;BNP:<200.00 pg/mL=0,≥200.00 pg/mL=1),其中计量资料均以中位数为分界，以亚临床甲亢患者是否发生心力衰竭为因变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，随着亚临床甲亢病程增加、合并基础疾病、HDL-C降低、TNF和BNP增高，亚临床甲亢患者发生心力衰竭的概率也随之增高，以上因素是发生心力衰竭的独立危险因素(P<0.05,P<0.01)。见表3。

2.4 亚临床甲亢患者发生心力衰竭影响因素LCA模型构建

将多因素Logistic回归分析筛选出的5个独立影响因素纳入LCA模型的构建，将其分别命名为A(亚临床甲亢病程>3.2年)、B(合并基础疾病)、C(BNP>200 pg/mL)、D(HDL-C≤1.0 mmol/L)和E(TNF>1.9 ng/L),将其分为“否”和“是”2种变量，并将上述独立影响因素作二分类变量处理。

2.5 研究因素在亚临床甲亢患者并发心力衰竭高、低风险组中的分布情况

高风险组LCA(否),低危型分布概率为27.91%;LCA(是),高危型分布概率为72.09%。亚临床甲亢病程、BNP、HDL-C和TNF的分布存在显著差异，该结果说明上述4个因素对亚临床甲亢患者并发心力衰竭的影响具有异质性；低风险组LCA(否),低危型分布概率为68.33%;LCA(是),高危型分布概率为31.67%,亚临床甲亢病程、BNP和HDL-C的分布存在显著差异，该结果说明上述3个因素对亚临床甲亢患者并发心力衰竭的影响具有异质性。与亚临床甲亢并发心力衰竭低风险组相比，高风险组“高危型分布”占比较高，而“低危型分布”占比较低(P<0.05)。见图1。

表1 2组亚临床甲亢患者的一般资料比较

3、讨论

近年来，随着生活节奏和饮食结构的改变，甲状腺疾病患者的数量不断增多，当发生甲亢时，会产生过量的甲状腺激素[8],过量的甲状腺激素会通过核内基因组效应和核外非基因组效应影响心脏和血管，最终导致心脏组织重构，引发心力衰竭。当前，心血管疾病已成为我国城乡居民死亡的重要因素，心血管疾病患者在农村的病死率为45.50%,在城市的病死率为43.16%,给患者的生命安全构成极大的威胁[9]。随着心血管疾病负担日益加重，已成为我国重大公共卫生问题，如何防治心血管疾病引起社会各界的广泛关注[10-11]。甲亢是临床常见的甲状腺疾病，主要是由于甲状腺激素分泌过多所致，具有较高的发病率，给患者的身体健康造成严重不良影响[12]。根据疾病程度，临床将甲亢划分为亚临床甲亢、临床甲亢。亚临床甲亢是常见类型，随着饮食结构与饮食习惯的改变，该病的患病人数逐年增加。亚临床甲亢无明显的临床表现，临床研究发现，甲状腺激素在维生素、蛋白质、脂肪等代谢过程中发挥重要作用，亚临床甲亢患者的甲状腺激素分泌增加，可影响参与脂质代谢的酶活性及其受体，导致血脂异常，间接损伤心脏功能，增加心力衰竭发生的风险[13]。所谓核内基因组效应是指过量的甲状腺激素可以通过细胞膜进入心肌细胞，通过核受体作用于细胞内基因组，基因组表达的改变通过转录和翻译过程传递至心脏组织，引起器官功能和结构的改变[14];而核外非基因组效应是指过量的甲状腺激素会直接作用于离子通道开关，导致心肌细胞内的离子含量超载、静息心率提高、心肌收缩异常、心肌细胞损伤，最终导致心肌负荷增大和心力衰竭。另外，炎症反应也是诱发甲亢性心力衰竭的重要因素之一[15]。过量甲状腺激素可以通过调控心肌细胞线粒体中部分酶的活性及水平，作用于氧化应激信号通路，进而改变心肌能量代谢[16-17]。同时活性氧的增加，不仅促使心脏组织重构，还能抑制前列环素合成酶的活性，诱发炎症反应，导致微循环紊乱，进一步损伤心肌细胞[18]。

注：发生组为发生心力衰竭患者，未发生组未发生心力衰竭患者；FBG为空腹血糖，TG为三酰甘油，TC为总胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，Hb为血红蛋白，SpO2为经皮血氧饱和度，T3为三碘甲状腺原氨酸，T4为甲状腺素，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，FT4为游离甲状腺素，TSH为促甲状腺激素，PTH为甲状旁腺素，IL-6为白细胞介素-6,TNF为肿瘤坏死因子，CT为降钙素，IGFⅡ为胰岛素样生长因子-Ⅱ,ALP为碱性磷酸酶，LVEF为左心室射血分数，BNP为B型利钠肽。

表2 2组亚临床甲亢患者的实验室指标比较

表3 影响亚临床甲亢患者发生心力衰竭的多因素Logistic回归分析

图1 高、低风险组亚临床甲亢并发心力衰竭患者的2个LCA条件概率分布

目前，临床尚未明确亚临床甲亢致心血管疾病发生发展的具体机制，但已有研究证实亚临床甲亢会促使左心室增大，损伤左心室的收缩与舒张功能，影响心脏组织的正常生理电活动[19]。许桂平等[20]在一项研究中将住院患者分为亚临床甲亢组、甲亢组及甲状腺功能正常组，结果显示亚临床甲亢组的高血压病、心房颤动、糖尿病发生率均高于甲状腺功能正常组。相较于临床甲亢，亚临床甲亢易因其模糊且隐蔽的临床表现而被医生忽视，但其对中老年人心脑血管的不良影响渐渐引起人们的关注[21]。本研究通过多因素Logistic回归分析发现，亚临床甲亢病程、合并基础疾病、HDL-C、TNF和BNP均是亚临床甲亢患者发生心力衰竭的独立影响因素。HDL-C对于心力衰竭具有一定保护作用：一方面，HDL-C可以促使胆固醇从巨噬细胞中流出，从而降低心力衰竭的发生率；另一方面，HDL-C具有一定的抗炎作用，可以拮抗单核细胞对血管内皮的浸润过程，提高血管内皮功能，进而防止血管重塑和心肌缺血的发生[22-23]。TNF是一种由巨噬细胞和单核细胞产生的非特异性促炎因子，也可在心肌细胞中产生，通过诱导心肌细胞凋亡来促使其坏死，还可以通过抑制心肌收缩和金属蛋白酶的生成，导致心肌间质胶原纤维堆积、胶原蛋白沉着及间质纤维化[24],最终导致心力衰竭的发生。BNP由心肌细胞分泌，当发生心力衰竭时，BNP的分泌会急剧增加，使其成为诊断心力衰竭的最佳生物标志物[22]。

LCA不同于常规统计学方法，其可以客观、整体的综合评估多种因素对亚临床甲亢并发心力衰竭的影响[25]。本研究发现，根据BNP水平可判断亚临床甲亢并发心力衰竭的情况；LCA结果还显示相较于低风险组，亚临床甲亢并发心力衰竭高风险组包含更多的“危险因素”。

综上所述，亚临床甲亢并发心力衰竭高风险组发生心力衰竭的概率显著高于低风险组。高风险组中“高危型分布”占比较高，而低风险组中“低危型分布”占比较高。本研究尚存在研究样本较少的问题，未来研究中将进一步扩大样本量和检测指标，以期为临床防治该病提供指导。

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基金资助:廊坊市科学技术局2022年廊坊市科学技术研究与发展计划项目(第一批)(2022013048);

文章来源:佟海锋,杨明远,韦伟,等.亚临床甲状腺功能亢进患者发生心力衰竭的风险概率分布[J].临床误诊误治,2024,37(16):24-30.